Development of new tools for studying the function and drug interaction pattern of organic anion transporters  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
128751
Type FK
Principal investigator Laczka, Csilla
Title in Hungarian Új eljárások fejlesztése organikus anion transzporterek aktivitásának és drog kölcsönhatásának vizsgálatára
Title in English Development of new tools for studying the function and drug interaction pattern of organic anion transporters
Keywords in Hungarian Fluoreszcens festék, drog tesztelés, anion transzporter
Keywords in English fluorescent dye, drug screen, anion transporter
Discipline
Cell biology and molecular transport mechanisms (Council of Medical and Biological Sciences)60 %
Molecular biology (Council of Medical and Biological Sciences)40 %
Ortelius classification: Molecular biology
Panel Cellular and Developmental Biology
Department or equivalent Institute of Molecular Life Sciences (Research Center of Natural Sciences)
Participants Laczkó-Rigó, Réka
Patik, Izabel
Székely, Virág
Tusnády, Éva
Ungvári, Orsolya
Starting date 2018-12-01
Closing date 2023-11-30
Funding (in million HUF) 39.934
FTE (full time equivalent) 9.44
state running project





 

Final report

  
Results in Hungarian
Az OATP-k (Organic Anion Transporting Polypeptides) membránfehérjék, amelyek nagyméretű molekulák, pl. szteroidok, gyógyszerek és élelmiszer komponensek sejtbeli felvételét segítik elő a szervezetünkben. Az OATP-k, különösen a máj OATP-i (OATP1B1 és OATP1B3) megváltozott működése megváltozott farmakokinetikát eredményezhet, ezért e két fehérjét intenzíven vizsgálják. Azonban az OATP család többi tagjáról, megfelelő in vitro vizsgálati módszerek hiányában, lényegesen kevesebb információ áll rendelkezésünkre. Ezért, e kutatás fő célkitűzése egyszerű és költséghatékony módszerek kifejlesztése volt, amelyek alkalmasak a kevésbé jellemzett OATP-k, köztük izoformák vizsgálatára. További célunk volt, az OATP-k kemoterápia hatékonyságát befolyásoló hatásának vizsgálata. Összességében, minden célkitűzést sikerült teljesítenünk. Elsőként dolgoztunk ki fluoreszcencia-alapú módszert a vér-agy gátban kifejeződő gyógyszertranszporter, OATP1A2, a choroid plexusban jelen lévő OATP3A1, és az asztrociták tiroid transzportere, az OATP1C1 fehérjékre. Klónoztuk és jellemeztük az OATP3A1 új izoformáját. Ezen kívül elsőként dolgoztunk egy valós idejű mérést, a hepatikus OATP-k vizsgálatára, amellyel ráadásul egyidőben az ABCC2 fehérje is vizsgálható. Az új módszerek segítségével új OATP szubsztrátokat azonosítottunk, amelyek alkalmasak lehetnek például az OATP-ket kifejező rákos sejtek elpusztítására. Új molekula könyvtárak segítségével szerkezet-funkció vizsgálatokat végeztünk.
Results in English
Human Organic Anion Transporting Polypeptides (OATPs) are membrane transporters that mediate the cellular uptake of large molecules e.g., steroids, drugs and food components. Altered function of OATPs, especially those of the liver, OATP1B1/3, may lead to altered pharmacokinetics. Hence these OATPs are extensively investigated. However, due to the lack of proper in vitro methods, the function of the other members of the family was less well characterized. Hence, the major aim of the current study was to develop cost-effective and sensitive detection methods allowing in vitro investigation of the understudied members of the OATP family. Deciphering the role of OATPs in chemotherapy response and the role of various OATP isoforms were other aims of the study. In summary, we developed the first fluorescence-based methods for the drug transporter of the blood-brain barrier, OATP1A2, the steroid transporter of the choroid plexus, OATP3A1, and the astrocyte thyroid transporter OATP1C1. Moreover, we also successfully established the first real time assay for hepatic OATPs, also suitable to investigate the ATP Binding Cassette transporter, ABCC2. Using these new methods, we identified new substrates of OATPs, that can be used to selectively kill OATP-expressing cells, and hence may be exploited in anti-cancer treatment. We also performed structure-function relationship studies with newly synthesized compounds, and cloned and characterized a novel isoform of OATP3A1.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=128751
Decision
Yes





 

List of publications

  
Ambrus C., Bakos É., Sarkadi B., Özvegy-Laczka C., Telbisz Á.: Interactions of anti-COVID-19 drug candidates with hepatic transporters may cause liver toxicity and affect pharmacokinetics, SCIENTIFIC REPORTS 11: (1) 17810, 2021
Jójárt Rebeka, Laczkó-Rigó Réka, Klement Máté, Kőhl Gabriella, Kecskeméti Gábor, Özvegy-Laczka Csilla, Mernyák Erzsébet: Design, synthesis and biological evaluation of novel estrone phosphonates as high affinity organic anion-transporting polypeptide 2B1 (OATP2B1) inhibitors, BIOORGANIC CHEMISTRY 112: 104914, 2021
Laczkó-Rigó Réka, Bakos Éva, Jójárt Rebeka, Tömböly Csaba, Mernyák Erzsébet, Özvegy-Laczka Csilla: Selective antiproliferative effect of C-2 halogenated 13α-estrones on cells expressing Organic anion-transporting polypeptide 2B1 (OATP2B1), TOXICOLOGY AND APPLIED PHARMACOLOGY 429: 115704, 2021
Orsolya Ungvári, Laura Király, Virág Székely, Miklós Poór, Éva Bakos, Csilla Özvegy-Laczka: Pyranine-based Dyes as a Sensitive Tool to Investigate Drug/Food Interactions of Organic AnionTransporting Polypeptides, OATP1B1/3 and OATP2B1, FASEB JOURNAL 35: (S1) 05069, 2021
Telbisz Ágnes, Ambrus Csilla, Mózner Orsolya, Szabó Edit, Várady György, Bakos Éva, Sarkadi Balázs, Özvegy-Laczka Csilla: Interactions of Potential Anti-COVID-19 Compounds with Multispecific ABC and OATP Drug Transporters, PHARMACEUTICS 13: (1) 81, 2021
Tuerkova Alzbeta, Ungvári Orsolya, Laczkó-Rigó Réka, Mernyák Erzsébet, Szakács Gergely, Özvegy-Laczka Csilla, Zdrazil Barbara: Data-Driven Ensemble Docking to Map Molecular Interactions of Steroid Analogs with Hepatic Organic Anion Transporting Polypeptides, JOURNAL OF CHEMICAL INFORMATION AND MODELING 61: (6) pp. 3109-3127., 2021
Ungvári Orsolya, Király Laura, Bakos Éva, Özvegy‐Laczka Csilla: 8‐acetoxy‐trisulfopyrene as the first activatable fluorogenic probe for add‐and‐read assessment of Organic anion‐transporting polypeptides, OATP1B1, OATP1B3, and OATP2B1, FASEB JOURNAL 35: (9) e21863, 2021
Bakos É, Német O, Kucsma N, Tőkési N, Stieger B, Rushing E, Tőkés AM, Kele P, Tusnády GE, Özvegy-Laczka C.: Cloning and characterization of a novel functional organic anion transporting polypeptide 3A1 isoform highly expressed in the human brain and testis, Frontiers in Pharmacology, 2022
Orsolya Ungvári, Éva Bakos, Csilla Özvegy-Laczka.: A Fluorescence-based Competitive Counterflow Assay to Distinguish Between Substrates and Inhibitors of Multispecific Organic Anion Transporting Polypeptides., ITTS Conference, Koppenhága, 2022
Laczka Csilla, Ungvári Orsolya, Patik Izabel, Székely Virág, Bakos Éva: GYÓGYSZERTRANSZPORTEREK VIZSGÁLATA FLUORESZCENS MÓDSZEREKKEL, 51. Membrántranszport konferencia Sümeg, 2022
Hlogyik Tamás, Laczkó-Rigó Réka, Bakos Éva, Poór Miklós, Kele Zoltán, Özvegy-Laczka Csilla, Mernyák Erzsébet: Synthesis and in vitro photodynamic activity of aza-BODIPY-based photosensitizers, ORGANIC & BIOMOLECULAR CHEMISTRY 21: (29) pp. 6018-6027., 2023
Ungvári Orsolya, Bakos Éva, Kovacsics Daniella, Özvegy‐Laczka Csilla: The fluorescence‐based competitive counterflow assay developed for organic anion transporting polypeptides 1A2 , 1B1 , 1B3 and 2B1 identifies pentamidine as a selective OATP1A2 substrate, FASEB JOURNAL 37: (11) e23223, 2023
Bakos Eva, Nemet Orsolya, Kucsma Nora, Tokesi Natalia, Stieger Bruno, Rushing Elisabeth, Tokes Anna-Maria, Kele Peter, Tusnady Gabor E., Ozvegy-Laczka Csilla: Cloning and characterization of a novel functional organic anion transporting polypeptide 3A1 isoform highly expressed in the human brain and testis, FRONTIERS IN PHARMACOLOGY 13: 958023, 2022
Rižner T.L., Özvegy-Laczka C.: Editorial: Women in experimental pharmacology and drug discovery: 2021, FRONTIERS IN PHARMACOLOGY 13: 1077670, 2022
Tuerkova Alzbeta, Bongers Brandon J., Norinder Ulf, Ungvári Orsolya, Székely Virág, Tarnovskiy Andrey, Szakács Gergely, Özvegy-Laczka Csilla, van Westen Gerard J. P., Zdrazil Barbara: Identifying Novel Inhibitors for Hepatic Organic Anion Transporting Polypeptides by Machine Learning-Based Virtual Screening, JOURNAL OF CHEMICAL INFORMATION AND MODELING 62: (24) pp. 6323-6335., 2022
Özvegy-Laczka Csilla, Ungvári Orsolya, Bakos Éva: Fluorescence-based methods for studying activity and drug-drug interactions of hepatic solute carrier and ATP binding cassette proteins involved in ADME-Tox, BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY 209: 115448, 2023
Laczka Csilla, Székely Virág, Rigó Réka, Patik Izabel, Német Orsolya, Windt Tímea, Tóth Szilárd, Mernyák Erzsébet, Szakács Gergely és Bakos Éva: FLUORESZCENS ELJÁRÁSOK FEJLESZTÉSE ORGANIKUS ANION TRANSZPORTER POLIPEPTIDEK (OATP) GYÓGYSZER-KÖLCSÖNHATÁSAINAK VIZSGÁLATÁRA, Farmakokinetikai és Gyógyszer metabolizmus konferencia, 2019
Réka Laczkó-Rigó, Erzsébet Mernyák, Rebeka Jójárt, Nóra Kucsma, Szabó Pál,Németh Krisztina, Éva Bakos, Csilla Özvegy-Laczka: Structural dissection of 13-epiestrones based on the interaction with the steroid transporting human Organic Anion-Transporting Polypeptide, OATP2B1, Hungarian Molecular Life Sciences, 2019
Windt Tímea, Tóth Szilárd, Patik Izabel, Sessler Judit, Kucsma Nóra, Szepesi Áron, Zdrazil Barbara, Özvegy-Laczka Csilla, Szakács Gergely: Identification of anticancer OATP2B1 substrates by an in vitro triple-fluorescence-based cytotoxicity screen, ARCHIVES OF TOXICOLOGY, 2019
R. Jójárt, P. Trungel-Nagy, M. Klement, J. Wölfling, R. Rigó, O. Ungvári, Cs. Özvegy-Laczka and E. Mernyák: SYNTHESIS OF PHOSPHORYLATED 13α-ESTRONE DERIVATIVES AS POTENTIAL OATP2B1 INHIBITORS, Joint Meeting on Medicinal Chemistry, 2019
Laczka Csilla, Laczkó-Rigó Réka, Székely Virág, Ungvári Orsolya és Bakos Éva: OATP uptake transzporterek világa: fluoreszcencia, szteroidok, kemoterápia, 9. Gárdos György Szimpózium, 2019
Bakos É, Német O, Patik I, Kucsma N, Várady G, Szakács G, Özvegy-Laczka C: novel fluorescence-based functional assay for human OATP1A2 and OATP1C1 identifies interaction between third-generation P-gp inhibitors and OATP1A2, FEBS Journal, 2020
Virág Székely, Éva Bakos, Izabel Patik, Nóra Kucsma and Csilla Özvegy-Laczka: A NOVEL FLUORESCENCE-BASED ASSAY TO CHARACTERIZE TRANSPORTERS INVOLVED IN HEPATIC DETOXIFICATION, Molecular Life Sciences, 2019
Virág Székely, Éva Bakos, Izabel Patik, Nóra Kucsma and Csilla Özvegy-Laczka: A NOVEL FLUORESCENCE-BASED ASSAY TO CHARACTERIZE TRANSPORTERS INVOLVED IN HEPATIC DETOXIFICATION, FEBS Advanced Lecture Course, 2019
Bakos É., Tusnády G.E., Német O., Patik I., Magyar C., Németh K., Kele P., Özvegy-Laczka C.: Synergistic transport of a fluorescent coumarin probe marks coumarins as pharmacological modulators of Organic anion-transporting polypeptide, OATP3A1, BIOCHEMICAL PHARMACOLOGY 182: (December 2020) 114250, 2020
Bakos Eva, Nemet Orsolya, Patik Izabel, Kucsma Nora, Varady Gyorgy, Szakacs Gergely, Ozvegy-Laczka Csilla: A novel fluorescence-based functional assay for human OATP1A2 and OATP1C1 identifies interaction between third-generation P-gp inhibitors and OATP1A2, FEBS JOURNAL 287: (12) pp. 2468-2485., 2020
Buxhofer-Ausch V., Német O., Sheikh M., Andrikovics H., Reiner A., Ausch C., Mechtcheriakova D., Tordai A., Gleiss A., Özvegy-Laczka C., Jäger W., Thalhammer T.: Two common polymorphic variants of OATP4A1 as potential risk factors for colorectal cancer, ONCOLOGY LETTERS 20: (5) 12115, 2020
Laczkó-Rigó Réka, Jójárt Rebeka, Mernyák Erzsébet, Bakos Éva, Tuerkova Alzbeta, Zdrazil Barbara, Özvegy-Laczka Csilla: Structural dissection of 13-epiestrones based on the interaction with human Organic anion-transporting polypeptide, OATP2B1., JOURNAL OF STEROID BIOCHEMISTRY AND MOLECULAR BIOLOGY 200: 105652, 2020
Mohos Violetta, Fliszár-Nyúl Eszter, Ungvári Orsolya, Bakos Éva, Kuffa Katalin, Bencsik Tímea, Zsidó Balázs Zoltán, Hetényi Csaba, Telbisz Ágnes, Özvegy-Laczka Csilla, Poór Miklós: Effects of chrysin and its major conjugated metabolites chrysin-7-sulfate and chrysin-7-glucuronide on cytochrome P450 enzymes, and on OATP, P-gp, BCRP and MRP2 transporters, DRUG METABOLISM AND DISPOSITION 48: (10) pp. 1064-1073., 2020
Mohos Violetta, Fliszár-Nyúl Eszter, Ungvári Orsolya, Kuffa Katalin, Needs Paul W., Kroon Paul A., Telbisz Ágnes, Özvegy-Laczka Csilla, Poór Miklós: Inhibitory Effects of Quercetin and Its Main Methyl, Sulfate, and Glucuronic Acid Conjugates on Cytochrome P450 Enzymes, and on OATP, BCRP and MRP2 Transporters, NUTRIENTS 12: (8) 2306, 2020
Székely V., Patik I., Ungvári O., Telbisz Á., Szakács G., Bakos É., Özvegy-Laczka C.: Fluorescent probes for the dual investigation of MRP2 and OATP1B1 function and drug interactions, EUROPEAN JOURNAL OF PHARMACEUTICAL SCIENCES 151: 105395, 2020
Tupova L., Hirschmugl B., Sucha S., Pilarova V., Székely V., Bakos É., Novakova L., Özvegy-Laczka C., Wadsack C., Ceckova M.: Interplay of drug transporters P-glycoprotein (MDR1), MRP1, OATP1A2 and OATP1B3 in passage of maraviroc across human placenta, BIOMEDICINE & PHARMACOTHERAPY 129: 110506, 2020




 

Events of the project

  
2020-09-28 16:57:14
Résztvevők változása



Back »