Biophysical and ultrastructural properties of human cortical neurons  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
128863
Type K
Principal investigator Molnár, Gábor
Title in Hungarian Humán agykérgi neuronok biofizikai és ultrastrukturális tulajdonságai
Title in English Biophysical and ultrastructural properties of human cortical neurons
Keywords in Hungarian humán agykéreg, szinaptikus plaszticitás, membrán, glutamaterg jelátvitel, szinaptikus ultrastruktúra
Keywords in English human cortex, glutamaterg connections, synaptic plasticity, signal velocity, ultrastructure of synapse
Discipline
Molecular and cellular neuroscience (Council of Medical and Biological Sciences)100 %
Ortelius classification: Neurobiology
Panel Neurosciences
Department or equivalent Department of Physiology, Anatomy and Neuroscience (University of Szeged)
Participants Lämsä, Karri
Tamás, Gábor
Starting date 2018-09-01
Closing date 2022-08-31
Funding (in million HUF) 47.880
FTE (full time equivalent) 1.73
state closed project
Summary in Hungarian
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A modern idegtudományi kutatások kezdete óta, közel egy évszázada, elsődleges cél volt annak megértése, hogy miként működik a központi idegrendszer de főképp hogyan működik az emberi agy. Napjainkig az emberi agy kutatása érthető okokból főleg képalkotó és fejbőrön mért elektromos aktivitás módszerekkel történik. Ilyen módon celluláris szinten nem sok ismerettel rendelkezünk.
Általunk és más laborokban végzett csak az elmúlt évek kutatásai számos különbséget talált az emberi és a modell állatokban tapasztalt idegsejtek és szinaptikus kapcsolataik tulajdonságaiban: 1) Humán kérgi piramissejtek egyetlen akciós potenciálja képes tovaterjedő komplex eseményeket létrehozni, melyek a posztszinaptikus GABAerg sejtekre érkező nagy serkentés és általa kiváltott akciós potenciál okoz (Molnár et al., 2008). 2) Humán kérgi interneuronokra érkező glutamáterg szinapszisok funkcionális transzmitter felszabadulási helyeinek száma többszöröse a patkány kéreg szinapszisaival összehasonlítva (Molnár et al., 2016). 3) Humán serkentő szinaptikus potenciálok amplitúdójuktól függően azok depressziója váltható ki (Szegedi et al., 2016). 4) Előzetes kísérleteink szerint a human dendritekben és axonokban a jel tovaterjedési sebessége nagyobb (kétszerese) a patkányban mérhetőnél.
A tervezett kísérletek arra a kérdésre keresnek választ, hogy 1) humán serkentő szinaptikus potenciál depressziója (LTD) miként befolyásolja a preszinaptikus kvantális paramétereket, 2) a szinaptikus struktúrákat továbbá 3) mik a humán neuronok kábel tulajdonságai, biofizikai paraméterei, és mennyiben különböznek az állatmodellekben mérhetőnél.

Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
A pályázat fő céljai humán kérgi neuronok membrán biofizikai paramétereinek és szinapszisok plaszticitás alatti változásainak jellemzése. Az idegtudományi kutatások azt feltételezik, hogy az állatmodellekben mért működő kérgi mikro hálózatok jelterjedési és szinaptikus áttevődés tulajdonságai többé-kevésbé azonosak a humánban meglévőkkel, azonban pontos ismeretekkel nem rendelkezünk. Az utóbbi években folytatott humán agyszelet vizsgálatainkban megmutattuk, hogy az alapvető anatómiai-, biofizikai-, molekuláris- és szinaptikus áttevődés tulajdonságaiban számos eltérés található állatmodellekben megismertekhez képest. Célul tűztük ki, hogy neuronális mikro struktúrák alapvető tulajdonságait és azok változásait mérjük. Ehhez a következő specifikus technikai és kísérletes kérdéseket tettük fel. 1) Kérgi serkentő potenciálok hosszú távú depresszióját (LTD) kiválthatjuk-e farmakológiai úton NMDA receptor aktivációjával? 2) milyen preszinaptikus változások jönnek létre glutamaterg szinapszisokban és milyen strukturális és kvantális paraméterek változnak? 3) Humán neuronok dendrit és axonjában terjedő jel gyorsasága azonos vagy eltérő a patkányban mértekhez képest?

Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
A kísérletes idegtudomány érthető okokból alapvetően rágcsálóközpontú kutatásokat végez. Az elmúlt években folytatott műtéti szövetmintákból végzett kutatásainkból számos humán neuronhálózat- és szinapszis szintű mechanizmus és patomechanizmus megértésére irányuló eredményünk született (Molnár et al., 2008; Komlósi et al, 2012; Faragó et al. 2016; Molnár et al., 2016; Szegedi et al. 2016, Szegedi et al. 2017). Humán élő szövetben végezhető kérgi neuronok kutatására csupán maroknyi csoportnak van lehetősége a világon. Laborunk és más kutatócsoportok hasonló kutatásai azt mutatják, hogy számos alapvető különbség létezik a humán és a modell állatokon észlelt kérgi neuronális struktúrák és mechanizmusok között, mely alapja lehet az emberi agy más fajokkal összehasonlítva kivételes képességeinek. Jelenleg az emberi agykérget sújtó neurológiai és mentális betegségek megértését és terápiáját más fajokon végzett vizsgálatokra alapozzuk, eredményeink e terápiák fejlesztésének és új hatásmechanizmusok kifejlesztésének adhatnak lökést.

A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
Mi tesz minket emberré? Régóta foglalkoztatja ez a kérdés az idegtudományt, az emberi agykéreg képességei páratlanok más fajok idegi rendszereivel összehasonlítva, de ennek okai egyelőre nem ismertek. Eddigi ismereteinket az emberi idegrendszerről olyan kutatásokból kaptuk, melyen beavatkozás nélkül képesek információt kinyerni. Azonban mikroszkópikus struktúrák működéséről e módszerekkel nem kaphatunk képet, ilyen az ismereteket rágcsálok idegrendszeri kutatásaiból szereztünk. Ebből adódik a kérdés, hogy vajon ugyanúgy vagyunk felépítve, azokból az építőelemekből melyek más fajok központi idegrendszerét alkotják? És ha igen azok pontosan úgy működnek? SZTE Idegsebészeti Klinika segítségével elsőként sikerült neuronok közötti kapcsolatokat vizsgálni emberi agykérgi mintákból. Az elmúlt évek kutatásai megmutatták, hogy neuronok egymás közötti kapcsolatok tulajdonságaiban számos eltérés van a rágcsáló kutatásokból megismertekhez képest. Ezeket a kutatásokat folytatva a szinapszisok rövid távú változásait, és az idegsejtekben elektromos jelvezetési tulajdonságait szeretnénk vizsgálni. Képet kapva az emberi idegsejt és az általuk felépített neuronhálózatok tulajdonságairól pontosabb és hatékonyabb gyógyszereket készíthetünk az idegrendszert sújtó betegségek gyógyítására.
Summary
Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
Modern neuroscience started more than a century ago with the purpose to understand how the central nervous system (CNS) operates, and how the human brain evolved to gain such capacities. To date research of human cortex performed by mainly noninvasive low resolution approaches thus properties of cortical microcircuits are unknown and yet to be uncovered.
Recent results from our and other laboratories and preliminary data demonstrated vigorous differences in the biophysical properties of a well-defined synaptic connection of the cortical microcircuit of human and rodents: 1) Single spike of a pyramidal neuron can elicit “complex events” in the surrounding neurons by inducing very large postsynaptic potentials and generating action potential in postsynaptic GABAergic cells (Molnár et al., 2008, Szegedi et al., 2017). 2) Excitatory chemical synapses operate with multi-vesicular release unlike in rodent cerebral cortex (Molnár et al., 2016). 3) Large excitatory synapses are plastic and high frequency stimulation induces their long term depression (Szegedi et al., 2016). 4) Signal velocity in axons and dendrites of human neurons may be higher than in rodent neurons (Eyal, 2016, unpublished observation).
The aims of the present study are to 1) measure quantal parameter changes in human excitatory synaptic transmissions during LTD, 2) detect structural plasticity in synapses, 3) measure and describe biophysical (cable) properties of human neuronal membrane.

What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
The aim of the research proposal is to reveal synaptic changes during plasticity and reveal cable properties of human neurons.
Synaptic mechanisms of the human cortex are poorly known. Neuroscience has no specific data that can provide insights into specific circuits, cellular-, and synaptic features of the human brain.
Recently, new results have been published indicating that numerous differences can be found in basic anatomical, biophysical and molecular level between human and rodent neurons.
Here we aim to study the ultrastructural changes of excitatory synapses and the biophysical properties of the human cortex.
We have the following technical and research questions to be answered during the course of the project: 1) Is there a pharmacological tool to evoke long term depression of excitatory potentials on interneuronal postsynaptic cells? 2) What presynaptic mechanisms can occur in excitatory synapses during LTD? Which quantal and structural parameter(s) can change? 3) What is the velocity of signal propagation in human neurons? Is there faster signal propagation in human neurons than in rodents?

What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
Our basic research of the structures of human cortical circuits and their properties will yield valuable results for human neurological and mental diseases and will provide important knowledge on development of medical treatments.
In a series of research paper from our lab we gained insights into specific circuits, and studied the cellular, and synaptic features of the human brain (Molnár et al., 2008; Komlósi et al, 2012; Faragó et al. 2016; Molnár et al., 2016; Szegedi et al. 2016; Szegedi et al. 2017). Data obtained in these papers can give us extremely useful information on how evolution has shaped human neocortical circuits and thus the peculiarity of our thinking and how it might be affected under pathological conditions. Our results provide an in-depth scope of human circuit features and mechanisms which are fundamental to design proper therapeutic procedures.

Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
What makes us human? This is a long debated question, and yet unknown how information is processed in our brain. To date research on the human cortex mainly performed by noninvasive approaches and properties of cortical microcircuits are yet to be uncovered. Are we and other species consisting of the same building blocks? If so, do they work in the same manner? In the past years we showed that human neocortex possesses unique features at the cellular- and synaptic levels. We found enhanced signal transmission between cells: it is faster and stronger then it was found in animal models. Furthermore it has been unveiled that stronger synapses can have exclusive plasticity. This suggests that these distinct features might mediate the ability to perform highly complex cognitive tasks of the human neocortex. The aim of our project proposal is to collect information about the microscale properties of human neurons: features of excitatory transmission during synaptic depression, and signal propagation inside the nerve cell. Therapies of neurodegenerative diseases are based on animal models and manage only the symptoms. Our results, apart from deepening our understanding of basic features and mechanisms neuronal circuits and connections, can also provide a basis for development of proper therapies for neurodegenerations.




 

Final report

  
Results in Hungarian
A projekt alapvetően két fő irányban tervezett és ért el eredményeket: egyrészt az emberi és rágcsáló idegrendszer mikrostruktúrális és biofizikai tulajdonságait és eltéréseit másrészt az emberi agykéreg plaszticitási jellemzőit vizsgáltuk. Segítették munkánkat módszertani fejlesztéseink: az automatizált patch clamp (Koós et al. 2021 Nature Communications) és a két fotonos fluoreszcens leképezés kombinációja NADH autofluoreszcencia változásának detektálásával (Cserép et al 2020, Science). Kísérleteinkben kimutattuk, hogy az emberi agykérgi idegsejt dendritekben gyorsabb jelvezetés zajlik a patkány dendritekhez képest, amit a dendritvastagságok különbsége okoz (Oláh et al. 2022, biorxiv). Kimutattuk, hogy a tanulás sejtszintű mechanizmusában is részt vevő metabotróp glutamaterg receptorok működése az emberi serkentő kapcsolatokban sejttípus függő. Válaszokat kerestünk és találtunk további mikrostruktúrális tulajdonságokra, mint például kimutattuk, hogy a rágcsáló agykéregben a neurogliaform sejtek felől érkező gyors GABAA receptor által közvetített válaszok szublineárisan adódnak össze, míg a GABAB receptor által közvetített válaszok kölcsönhatása lineáris (Ozsvár et al 2021 eLife). Megmutattuk, hogy az emberi kérgi gátló kosársejtek nagy százalékban létesítenek autapszist mellyel önmaga akciós potenciál frekvenciáját csökkenti le (Szegedi et al. 2020, eLife), és hogy a mikroglia sejtek purinerg kapcsolatokon keresztül védik az idegsejteket (Cserép et al. 2020, Science).
Results in English
Within this project we planned and achieved results in two main directions: on one hand, the microstructural and biophysical properties and differences of the human and rodent nervous system were investigated, and on the other hand the plasticity characteristics of the human cerebral cortex were investigated. Our methodological developments have helped our work: the automated patch clamp (Koós et al. 2021, Nat Comm) and the two-photon fluorescent imaging simultaneously with the detection of changes in NADH autofluorescence (Cserép et al., 2020, Science). We showed that signal conduction faster in the human cortical neuronal dendrites compared to rat dendrites, caused by differences in dendrite thicknesses (Oláh et al. 2022, biorxiv). Also we found that the function of metabotropic glutamatergic receptors, which are involved in the mechanism of learning, in human excitatory relationships is cell type dependent. We found answers to additional microstructural properties, such as showing that in the rodent’s cerebral cortex, the rapid GABAA receptor-mediated responses from neurogliaform cells are sublinear, while the interaction of GABAB receptor-mediated responses is linear (Ozsvár et al, 2021, eLife). We showed that human cortical inhibitor basket cells establish a high percentage of autapses, which reduces the frequency of their own firing (Szegedi et al. 2020, eLife) and that microglia cells protect nerve cells through purinergic connections (Cserép et al. 2020, Science).
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=128863
Decision
Yes





 

List of publications

  
Gáspár Oláh, Rajmund Lákovics, Sapir Shapira, Yoni Leibner, Attila Szűcs, Pál Barzó, Gábor Molnár, Idan Segev, Gábor Tamás: Accelerated signal propagation speed in human neocortical microcircuits, www.biorxiv.org, 2022
Csaba Cserép, Balázs Pósfai, Nikolett Lénárt , Rebeka Fekete, Zsófia I. László, Zsolt Lele, Barbara Orsolits, Gábor Molnár, Steffanie Heindl, Anett D. Schwarcz, Katinka Ujvári, Zsuzsanna Környei, Krisztina Tóth, Eszter Szabadits, Beáta Sperlágh, Mária Baranyi, László Csiba, Tibor Hortobágyi, Zsófia Maglóczky, Bernadett Martinecz, Gábor Szabó, Ferenc Erdélyi, Róbert Szipocs, Michael M. Tamkun, Benno Gesierich, Marco Duering, István Katona, Arthur Liesz, Gábor Tamás , Ádám Dénes: Microglia monitor and protect neuronal function through specialized somatic purinergic junctions, Science 367, 528–537, 2020
Viktor Szegedi, Melinda Paizs, Judith Baka , Pal Barzo, Gabor Molnar, Gabor Tamas, Karri Lamsa: Robust perisomatic GABAergic selfinnervation inhibits basket cells in the human and mouse supragranular neocortex, eLife, 2020
Gáspár Oláh Rajmund Lákovics, Pál Barzó, Gábor Tamás, Gábor Molnár: Differences in signal propagation velocity between human and rat pyramidal cell dendrites, Magyar Idegtudományi Társaság konferenciája, IBRO Workshop 2020, Szeged, 2020
Rajmund Lákovics, Gáspár Oláh, Norbert Mihut, Pál Barzó, Gábor Tamás, Gábor Molnár: Differences in signal propagation velocity between human and rat pyramidal cell dendrites, Federation of European Neuroscience Society Virtual Forum 2020, 2020
Krisztian Koos, Gáspár Oláh, Tamas Balassa, Norbert Mihut, Márton Rózsa, Attila Ozsvár, Ervin Tasnadi, Pál Barzó, Nóra Faragó, László Puskás, Gábor Molnár, József Molnár, Gábor Tamás & Peter Horvath: Automatic deep learning-driven label-free image-guided patch clamp system, Nature Communication, Nature Communication, 2021
Attila Ozsvár, Gergely Komlósi, Gáspár Oláh, Judith Baka, Gábor Molnár, Gábor Tamás: Predominantly linear summation of metabotropic postsynaptic potentials follows coactivation of neurogliaform interneurons, eLife, 2021
Joanna Sandle, Gábor Molnár, Martin Tóth, Katalin Ágnes Kocsis, Pál Barzó, Karri Lamsa, Gábor Tamás: Group I metabotropic glutamate receptor-mediated modulation of excitatory synaptic transmission shows interneuron specificity in the human neocortex, Forum of European Neuroscience, the Federation of European Neuroscience Societies - FENS, 2022 July 9-13, Paris, 2022
Rajmund Lákovics, Gáspár Oláh , Pál Barzó, Gábor Tamás, Gábor Molnár: Accelerated signal propagation speed in human neocortical microcircuits., European Neuroscience, the Federation of European Neuroscience Societies - FENS, 2022 July 9-13, Paris, 2022, 2022




 

Events of the project

  
2019-07-02 15:33:53
Résztvevők változása



Back »