 |
Functional role of VIP-expressing midbrain neurons projecting to the amygdala in aversive memory formation
|
Help 
Print 
|
Here you can view and search the projects funded by NKFI since 2004
Back »
|
| |
Details of project |
|
|
| Identifier |
128937 |
| Type |
PD |
| Principal investigator |
Rovira Esteban, Laura |
| Title in Hungarian |
Az amygdalába vetítő VIP tartalmú középagyi idegsejtek szerepe az averzív memórianyomok kialakulásában |
| Title in English |
Functional role of VIP-expressing midbrain neurons projecting to the amygdala in aversive memory formation |
| Keywords in Hungarian |
félelmi kondicionálás, kondicionált íz averzió, optogenetika, állati viselkedés, asszociatív memória |
| Keywords in English |
fear conditioning, conditioned taste aversion, optogenetics, animal behavior, associative memory |
| Discipline |
| Systems neuroscience (Council of Medical and Biological Sciences) | 100 % |
|
| Panel |
Neurosciences |
| Department or equivalent |
Lendület Laboratory of Network Neurophysiology (Institute of Experimental Medicine) |
| Starting date |
2018-12-01 |
| Closing date |
2020-08-31 |
| Funding (in million HUF) |
5.269 |
| FTE (full time equivalent) |
0.53 |
| state |
closed project |
Summary in Hungarian A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
Az tanulási folyamatok megértése az agykutatás egyik központi kérdése, mégis, az asszociációk kialakulási mechanizmusai sok szempontból a mai napig ismeretlenek. A klasszikus Pavlovi félelmi kondícionálásban egy szenzoros információ társul egy jutalmazó vagy egy averzív ingerrel. Ez a tanult asszociáció határozza meg az élőlény jövőbeni viselkedési válaszát az adott szenzoros ingerre. A szenzoros vagy kontextuális információk asszociációja averzív ingerekkel kulcsfontosságú az élőlény túlélése szempontjából. Ez képezi kiindulópontját olyan védekezési viselkedésformáknak, mint például a ragadozó vagy a mérgező táplálék elkerülése. Az érintett sejthálózatokban az idegsejtek közti szinapszisok módosulnak az asszociatív tanulás során. Egy adott hálózatban a szinaptikus plaszticitást elősegítő vagy kialakító mechanizmusokban fontos szerepet játszanak a különböző-főként szubkortikális- agyterületekről érkező modulátoros bemenetek. Célom egy olyan középagyi vetítő pálya szabályozó szerepének a feltárása, amely kizárólag a centrális amigdalába és a bed nucleus of stria terminalis-ba vetít. Ez a két agyterület szerepet játszik a védekező viselkedések szabályozásában, képes többek között ízérzékelési, viszcerális- és nociceptív információkat integrálni. Szeretnénk kideríteni, hogy ez a középagyból eredő vetítés hogyan játszik szerepet az averzív helyzetekben megvalósuló asszociatív tanulási folyamatokban, melyek eredményezik a félelmi reakciók megjelenését egy korábban semleges hangingerre, miután egy fájdalom érzettel társul, vagy egy íz elkerülését az íz érzékelése után bekövetkező hasi fájdalom hatására.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
A korábbi kísérleteinkben leírtunk egy vazoaktív intesztinális polipeptidet (VIP) expresszáló neuroncsoportot a középagyi szürkeállomány és dorzális raphe (vPAG/DR) területén. Ez a sejtcsoport nagyon specifikus serkentő bemenetet ad a centrális amigdala (CeA) és a bed nucleus of stria terminalis (BNST) területére. Ezek az amygdala régiók szerepet játszanak az averzív helyzetekben létrejövő tanulási folyamatok kialakulásában. Előzetes eredményeink azt mutatják, hogy a VIP+ sejtek CeA-ba és BNST-be adott bemenete hozzájárulhat ehhez a folyamathoz. A fő célunk annak a kiderítése, hogy ez a pálya segíti-e az asszociáció létrejöttét egy szenzoros inger és egy fájdalmi inger társításakor, ami az ingerhez kötött defenzív válasz erősödéséhez vezethet. Ezt a feltételezést két jól ismert, klasszikus pavlovi tanulási modellen kívánjuk vizsgálni: a hangingerhez kötött félelmi kondícionáláson és a kondícionált íz-averzión. Az első paradigmában egy eredetileg semleges hanginger válik kondícionáló stimulussá (CS) miután egy fájdalmi ingerrel -egy enyhe elektromos sokkal- (nem kondícionáló stimulus, US) párosul, és a későbbiekben félelmi reakciót (megdermedést) vált ki. A második modellben egy új íz (CS) társul egy viszcerális fájdalommal (US), ami íz-preferencia változást eredményez. A középagyi VIP+ vetítés szerepét ezekben a modellekben VIP-IRES-Cre egereken, gain- és loss-of-function optogenetikai és kemogenetikai kísérletek segítségével fogjuk feltérképezni.
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
Egy közelgő vagy bizonytalan veszélyhelyzetre adott védekezési reakció, vagy az ehető táplálék felismerése a környezetben az élőlények életben maradása szempontjából kulcsfontosságú szerepet tölt be. Ezen funkciókért felelős neuronhálózatok, -melyek a fajok között erősen konzerváltak- lehetővé teszik a veszélyes helyzetekre adott megfelelő válaszokat, például a ragadozók elől való menekülést vagy a mérgező táplálék elkerülését. Hibás működésük súlyos patológiás állapotokhoz vezethetnek, mint pl. szorongás, poszt-traumatikus stressz szindróma (PTSD), vagy adott ételekhez, kontextusokhoz kapcsolódó fóbiák, averziók. Az említett patológiás állapotok felderítése és kezelése szempontjából a defenzív viselkedésekért felelős hálózatok megismerése elengedhetetlen. Annak ellenére, hogy már sok ismerettel rendelkezünk ezekről a hálózatokról (beleértve az amigdala és a középagyi szürkeállomány –vPAG- működését), sok olyan afferens bemenetet kapnak ezek az agy területek, amelyek funkcióját még nem ismerjük. Ráadásul a félelmi tanulási folyamatok szabályozása sem ismert teljes mértékben. Az averzív stimulus hatására létrejövő asszociatív tanulásban szerepet játszó agyterületek felderítése szintén segíthet a kóros működés során bekövetkező elváltozások felismerésében. Egyik afferens pálya, ami befolyásolhatja az averzív memória kialakulását, a vPAG/DR területéről ered. Annak megismerése, hogy ezen VIP tartalmú vetítő pálya szükséges-e a defenzív reakciók létrejöttében, -például oly módon, hogy segíti az averzív és a szenzoros inger asszociációját- bővítheti az averzív memórianyomok kialakulásáról alkotott ismereteinket. Továbbá eredményeink új eszközöket nyújthatnak az említett kóros szorongással járó kórképek kialakulási kockázatainak azonosításához, illetve új lehetőségeket vethetnek fel a kezelésükhöz. Tudomásunk szerint mi vizsgáljuk elsőként a középagyi VIP-pozitív sejtek szerepét nemcsak az asszociatív tanulásban, hanem bármilyen viselkedési paradigmában. Ezért, ezen szubkortikális vetítés szerepének feltárása a defenzív reakciók kialakításában opto- és kemogenetikai módszerekkel úttörő jelentőségű, amely a pályázat értékét nemzetközi szintűre emeli.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
Védekezési mechanizmusnak nevezünk több, különböző vészhelyzetre adott válaszreakciót, például a félelemérzetet egy közelgő veszély esetén vagy a mérgező étel elkerülését. A védekezésért fontos memórianyom kialakulása létfontosságú az élőlények számára, ezért az ezt kódoló neuronhálózatok a különböző fajokban nagyon hasonlóak. Annak ellenére, hogy a védekező reakciók kialakításáért felelős hálózatokról jelentős ismeretanyaggal rendelkezünk, ez még mindig csak a jéghegy csúcsa ahhoz a bonyolult rendszerhez képest, ami a folyamat egészéhez szükséges. Különböző agyterületeken elhelyezkedő, erős összeköttetésben lévő idegsejthálózatok együttműködése alakítja ki a megfelelő viselkedési válaszreakciót egy vészhelyzetre. Egy, a védekező reakciók végrehajtásában fontos szerepet játszó, jól ismert agyterület az amigdala. Ezen az agyterületen megy végbe a szenzoros információ és a jutalmazó vagy fájdalmi inger asszociációja. Az amigdala két alrégiója, a centrális amigdala és a bed nucleus of stria terminalis viszcerális, ízérzékeléssel-, és fájdalommal kapcsolatos ingereket integrál. Az utóbbi években leírtunk és élettanilag jellemeztünk egy eddig ismeretlen, középagyból eredő idegpályát, amely specifikusan ezt a két agyterületet idegzi be. Eredményeink alapján azt feltételezzük, hogy ez a középagyi vetítés szerepet játszik az érzelemmel kapcsolatos memórianyomok kialakulásában, miután a szenzoros inger az elkerülendő ingerrel párosul, különösképpen olyan védekezési reakciók esetén, mint a félelmi helyzetek felismerése vagy a mérgező étel kerülése.
| Summary Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
Despite the vast amount of studies aiming to understand how learning, including the associative memory formation takes place, there are many aspects of this process that are still unknown. In classical Pavlovian conditioning, sensory information is associated to either a rewarding or to an aversive stimulus. This learned association determines then the behavioral output, i.e. what the animal will react in the future when only the sensory information is present in the environment. Associating sensory together with contextual cues to aversive stimuli is critical for the survival of the organisms, as they serve as the basis of defensive behaviors, such as predator or poisonous food avoidance. At the cellular level, this type of learning likely results in plastic changes in neural networks in the implicated brain regions. Synaptic inputs that facilitate or even instruct plasticity in defined neural circuits are carried by modulatory afferents from different subcortical regions. The general aim of this proposal is to elucidate the regulatory effects of a midbrain projection terminating solely in the central amygdala and bed nucleus of stria terminalis. As these two regions have been implicated in defensive behavior, and they integrate a wide variety of signals, including gustatory, visceral and nociceptive information, our goal is to uncover the role of this midbrain projection in associative learning linked to aversive situations. Specifically, we will study the possible function of this subcortical pathway in fear memory formation upon presentation of a noxious stimulus together with a neutral signal, and in the taste aversion after visceral malaise.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
Recently, we have characterized a population of neurons that expresses vasoactive intestinal polypeptide (VIP) in a part of the midbrain, in the periaqueductal gray/dorsal raphe region (vPAG/DR). This population of neurons sends an excitatory projection specifically to the central amygdala (CeA) and bed nucleus of the stria terminalis (BNST). These target regions are implicated in behaviors which relate to aversive learning. Our study investigating the physiological properties of the VIP-containing projection to the BNST and CeA indicate that this subcortical pathway may provide a signal that promote associative learning. The main aim of this project proposal is to unravel if the projection from VIP+ neurons located in the vPAG/DR that innervate the BNST and CeA facilitates the association between a sensory cue and a noxious stimulus, which would be translated into a stronger expression of the defensive responses towards that cue. This hypothesis will be tested in two well-established animal models, based on the classical Pavlovian conditioning: auditory fear conditioning and conditioned taste aversion. In the first paradigm, an initially neutral auditory cue will become conditioned (CS) after pairing it with a mild footshock as unconditioned stimulus (US), and fear response assessed as freezing will be evaluated. In the second test, a novel tastant (CS) will be paired with visceral malaise (US) and the change in the preference for that tastant will be monitored. Gain- and loss-of-function optogenetic and chemogenetic manipulations using the VIP-IRES-Cre transgenic mouse line allows us to directly assess the role of this projection in associative learning paradigms.
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
Defensive behaviors in response to an imminent or vague threat, as well as identifying safe food during foraging are key processes for the survival of the organisms. The neural circuits that allow for these processes are highly conserved across species, and allow them to respond to dangerous situations such as escaping a predator or avoiding potentially poisonous food. However, their malfunction may lead to serious pathologies such as high anxiety states, post-traumatic stress disorder (PTSD), or aversions and phobias towards given foods or contexts. Understanding the neuronal circuits encoding defensive behaviors is therefore critical to identify and address possible causes of these maladaptive responses. Although there is a large body of evidence about the brain areas implicated in these processes (including the amygdala and PAG), there are still several afferent projections that may play a significant role. Moreover, the mechanisms underlying the regulation of learned fear are not properly understood. Uncovering the regions involved in associative learning upon presentation of aversive stimuli could also help understand the changes in neural circuits producing maladaptive responses. One of the afferents that may control aversive memory formation originates in the vPAG/DR. Revealing whether this VIP-containing pathway carries information needed to promote defensive responses, i.e. by facilitating the association between the aversive stimuli and sensory cues, may further our understanding how aversive memories are formed. In addition, our results may open new tools in identifying the risk of developing any of the aforementioned disorders, as well as new possibilities to treat these pathologies.
To our knowledge, our study would be the first that aim to uncover the role of the midbrain VIP-containing neurons not only in associative learning, but in any behavioral paradigm. Thus, determining the causal role of this subcortical projection in defensive behavior using opto- and chemogenetics is a pioneer investigation that ranks this proposal high even at the international level.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Defensive behaviors include a wide range of responses to different situations, including fear upon an imminent threat or aversion towards poisonous food. As aversive memory formation is vital for the survival of the organisms, the neural circuits that allow for acquiring and learning these responses are highly conserved across species. Although we currently understand some of the mechanisms that govern defensive behaviors, this knowledge represents only the iceberg tip of a highly complex neuronal matrix. Distributed neuronal circuits located in distinct brain regions that are massively interconnected control appropriate behavioral output, when threat is present. One of the regions that is well-known to be involved in defensive behavior expression is the amygdala. In this region, the association between sensory information and rewarding or noxious stimulus takes place. Two subregions of the amygdala, i.e. central amygdala and bed nucleus of stria terminalis, integrate visceral, gustatory and pain-related information. We have identified and physiologically characterized an additional projection to these areas, which is originated in the midbrain. Based on our results, we hypothesize that this midbrain projection participates in the acquisition of emotional memories created after associating sensory information with aversive stimulus, in particular with defensive behaviors such as fear learning or taste aversion.
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
