 |
The non-serotonergic median raphe control of fear memory consolidation and retrieval
|
Help 
Print 
|
Here you can view and search the projects funded by NKFI since 2004
Back »
|
| |
Details of project |
|
|
| Identifier |
129019 |
| Type |
FK |
| Principal investigator |
Barth, Albert Miklós |
| Title in Hungarian |
A nem-szerotonerg medián ráphe szerepe a negatív emléknyomok raktározásában és előhívásában |
| Title in English |
The non-serotonergic median raphe control of fear memory consolidation and retrieval |
| Keywords in Hungarian |
medián ráphe, memória, hely sejtek, hippokampusz |
| Keywords in English |
median raphe, memory, place cells, hippocampus |
| Discipline |
| Neuroanatomy and neurophysiology (Council of Medical and Biological Sciences) | 60 % | | Biological basis of neurological and psychiatric disorders (Council of Medical and Biological Sciences) | 20 % | | Ortelius classification: Neurophysiology | | Biological basis of diseases related to the above (Council of Medical and Biological Sciences) | 20 % |
|
| Panel |
Neurosciences |
| Department or equivalent |
Laboratory of Cerebral Cortex Research (Institute of Experimental Medicine) |
| Participants |
Domonkos, Andor
Jelitai, Márta
|
| Starting date |
2018-12-01 |
| Closing date |
2023-11-30 |
| Funding (in million HUF) |
39.912 |
| FTE (full time equivalent) |
8.60 |
| state |
closed project |
Summary in Hungarian A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A több évtizedes hipotézis szerint az agytörzsi szerotonerg rendszer alapvető fontosságú a pszichiátriai megbetegedésekben, köztük a depresszióban, és a poszttraumás stressz zavarban. Deakin és Graeff elmélete szerint az agyi szerotonerg rendszer kulcsszereplő az averzív eseményekre adott válasz szabályozásában és a szerotonerg medián ráphe a memória rezilienciáért felelős a negatív emléknyomok raktározását akadályozva. Ezt az elméletet támogatja számos adat, amelyek szerint a medián raphe hathatósan szabályozza a kontextuális félelmi memóriát. Bizonyították továbbá a funkcionális, és anatómiai összeköttetést az epizódikus memória központjával, a hippokampusszal.
A közelmúlt kutatásai azonban rávilágítottak, hogy a medián ráphe vetítősejtjeinek nagy része nem szerotonerg, hanem glutamáterg, és ezen glutamáterg sejtcsoport képes a hippokampális interneuronok precíz, gyors szabályozására. Ez fölveti a kérdést, hogy a korábban szerotonerg összetevőhöz kötött működések, patológiás eltérések valójában a glutamáterg komponenshez kapcsolhatók.
Jelen pályázat célja, hogy fölfedje a glutamáterg medián ráphe szerepét a hippokampális memória folyamatokban. A tervezett kísérletek összekapcsolják az intenzíven kutatott emléknyom előhívás helysejt modelljét a klinikai szempontból igen jelentős szerotonerg rendszer kutatással.
A projekt alapvetően fog hozzájárulni a negatív emléknyomok szabályozásának jobb megértéséhez, és ugyanakkor új támadáspontokat azonosíthat a depresszió, posszttraumás stressz zavar kezelésében.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Közelmúlt anatómiai eredményei bizonyították, hogy a medián ráphe vetítősejtjeinek jelentős része nem szerotonerg. Az anatómiai adatok rámutattak, hogy a hippokampuszba vetítő sejtek nagy része glutamáterg, és kifejezi a vezikuláris glutamáterg transzporter 3-at (VGlut3). Az anatómiai eredményekkel összhangban kutatócsoportunk fölfedezte, hogy a medián ráphe glutamáterg sejtjei precízen, és hatékonyan képesek szabályozni bizonyos hippokampális gátlósejtek működését (Varga et al., Science, 2009). Ezen felfedezések fölvetik a lehetőséget, hogy a glutamáterg medián ráphe komponens állhat memória folyamatok, patológiás eltérések hátterében, amiket korábban szerotonerg funkcióhoz kapcsoltak.
Jelen pályázat célja, hogy föltárja a glutamáterg medián raphe komponens működési jellegzetességeit negatív memóriatartalmak fölidézése során. A kutatási cél eléréséhez sokcsatornás hippokampális és medián ráphe elvezetéseket fogunk alkalmazni optogenetikai jelöléssel párosítva éber állatban. A tervezett kutatás fölfedi a medián raphe sejtszintű működését averzív vagy jutalmazó stimulusok esetén. A kutatás vizsgálni fogja sejthálózat szinten a glutamáterg medián ráphe szerepét a negatív emléknyomok felidézésében, hippokampális memóriafolyamatokban.
Az így kapott adatok új támadáspontra mutathatnak rá a szorongás, depresszió és a poszttraumás stressz zavar kezelésében.
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
A pszichiátriai betegségek alapkutatás felől való megközelítése alapvető jelentőségű a betegségek patomechanizmusának jobb megértéséhez, és új kezelések kifejlesztéséhez. A jelen kutatási terv is egy ilyen, klinikailag releváns irányvonalat követ.
Az agyi szerotonerg rendszer szorosan kapcsolható számos pszichopatológiás elváltozáshoz, a jelenleg elérhető antidepresszáns gyógyszerek nagy része a klasszikus monoamin hipotézisen alapszik. A WHO kimutatása mely szerint 2020-ra a depresszió a 2. helyet fogja elfoglalni a várható élettartamot szignifikánsan csökkentő (Disability Adjusted Life Years) megbetegedések között, azonban a betegek több mint 40 %-a nem reagál a gyógyszeres kezelésre. Mindez hangsúlyozza a depresszióval kapcsolatos kutatások fontosságát.
A jelen pályázat a közelmúltban felfedezett glutamáterg medián ráphe sejtcsoport averzív memóriatartalmakat szabályozó hatását vizsgálja. Az így kapott adatok jelentősen hozzájárulhatnak a szorongás, depresszió és poszttraumás stressz zavar jobb megértéséhez, továbbá rámutathatnak a kezeléssel kapcsolatos új támadáspontokra.
A klinikai szempontból is kiemelendő nézőponton túl a nem szerotonerg medián ráphe összetevő, és annak averzív behatásra adott válaszának vizsgálata alapkutatási szempontból is jelentős.
A kutatólaborunk által a közelmúltban tett kulcsfontosságú medián ráphéval kapcsolatos felfedezések alapozzák meg a tervezett funkcionális vizsgálatokat. A laborunkban folyó közel 3 évtizedes medián raphe kutatás párosítva korszerű optogenetikai és sokcsatornás elektrofiziológiai eljárásokkal ideális, versenyképes környezetet jelentenek a tervezett kutatáshoz.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
Az agytörzsi raphe idegsejtek számos agyterületet beidegeznek. Az elképzelések szerint az agyi szerotonerg rendszer a negatív, stresszes eseményekhez való alkalmazkodásban játszhat szerepet. A hipotézis szerint ennek a szerotonerg rendszernek a része, a medián ráphe a hippokampuszon, a memóriafolyamatokban kulcsfontosságú agyterületen keresztül, a negatív emléknyomok elraktározását szabályozza. Kutatócsoportunk a közelmúltban fölfedezte, hogy a medián ráphe és a hippokampusz között a kapcsolat nemcsak szerotonerg, hanem glutamáterg is (Varga et al., 2009).
A medián ráphe ezen a glutamáterg kapcsolaton keresztül rendkívül hatékonyan képes befolyásolni a memóriafolyamatokban fontos hippokampusz működését (Varga és mtsai, Science 2009).
Feltételezzük, hogy a glutamáterg medián raphe hippokampusz kapcsolat kulcsfontosságú a negatív emléknyomok tárolásának szabályozásában, és a korábban a szerotonerg összetevőhöz kapcsolt kóros elváltozásokban, pszichiátriai megbetegedésekben.
Jelen pályázat célja, hogy felfedje, hogyan szabályozza a glutamáterg medián ráphe a negatív tartalmú emléknyomok tárolását, felidézését. Vizsgálni fogjuk a glutamáterg medián ráphe jellegzetes aktivitását negatív behatásokkal való találkozás, valamint a negatív emléknyomok későbbi felidézése alatt. A projekt megvalósításához sokcsatornás méréseket, és genetikailag módosított állatokat fogunk használni. Ez utóbbi a glutamáterg sejtpopuláció beazonosítását teszi lehetővé. A várható eredmények hozzájárulnak a negatív emléknyomok agyi feldolgozásának jobb megértéséhez, valamint új támadáspontot jelölhetnek ki a szorongás, depresszió és poszttraumás stressz zavar kezelésében.
| Summary Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
Decades of theory holds that altered functioning of the brainstem serotonergic system plays fundamental role in neuropsychiatric disorders like major depression and posttraumatic stress disorders. According to Deakin and Graeff’s theory the brain serotonergic system is a key modulator in the adaptive responses to aversive events and the serotonergic median raphe region is responsible for memory resilience by counteracting the storage of negative memory traces. In line with this hypothesis several data prove the powerful modulatory effect of median raphe on contextual fear memory and also the anatomical and functional connection with the hippocampus, the core of the episodic memory circuitry.
However recent anatomical data also shows that the main cell population of the median raphe is not serotonergic but glutamatergic capable of precisely controlling hippocampal interneurons.
Hence, we raise the intriguing possibility that glutamatergic transmission can stand behind functions and pathologies previously linked to the serotonergic component.
The aim of this project is to uncover the role of the glutamatergic neuron population of the median raphe in hippocampal memory processes.
The proposed experiments link a hot topic of fundamental neuroscience, the place cell replay model of memory retrieval to the translationally highly relevant research on the serotonergic system.
The project will contribute to a deeper understanding of the storage of aversive memory contents, disease pathophysiology and furthermore, would pinpoint novel targets for anxiety, major depressive and posttraumatic disorder treatments.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
Recent anatomical data indicate that a significant part of median raphe projections is non-serotonergic. Anatomical data also proves that the majority of the hippocampal projecting cells are glutamatergic expressing vesicular glutamate transporter type 3 (VGlut3). In line with anatomical data recently our group has uncovered a novel mode of modulation by the glutamatergic median raphe-hippocampal connection capable of recruiting defined types of inhibition at unprecedented temporal precision and efficiency (Varga et al., Science, 2009). These reports raise the intriguing possibility that the glutamatergic component of the median raphe-hippocampal system can be linked to memory processes and pathologies previously connected to serotonergic function.
The goal of this project to identify characteristic activity of the glutamatergic median raphe cell population during retrieval of aversive memory contents. To accomplish our aims, we will use in situ optical tagging of glutamatergic median raphe neurons with simultaneous high channel count hippocampal and median raphe silicone probe recordings from awake animals. The proposed results would uncover characteristic median raphe activity upon encountering stimuli with different valence. It will also uncover how median raphe is involved in the retrieval of negative memory contents at the network level and would test if the glutamatergic component of the median raphe circuitry has a decisive role in hippocampal memory processes.
These data would identify novel targets for the treatment of anxiety, major depressive and posttraumatic stress disorder.
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
Adopting a basic science perspective on psychiatric disorders is fundamental to achieve a deeper understanding of disease pathophysiology and concomitantly developing novel theory-driven treatments. The current proposal follows this line of research by investigating a translationally highly relevant research topic.
The brain serotonergic system is tightly linked to many different types of psychopathological conditions, and almost all currently marketed antidepressants are based on the classical monoamine hypothesis. According to WHO prediction major depression disorder by 2020 will be the second in the ranking of Disability Adjusted Life Years calculated for all ages highlighting the importance of depression-related research. However more than 40% of patients do not respond to the current medications.
The project focuses on the subcortical control of aversive memory contents by a recently discovered glutamatergic cell population of the “serotonergic” median raphe and aims to investigate a long-standing hypothesis that median raphe is a key region in memory resilience by controlling the storage of aversive memory. This way the proposed project will contribute to the better understanding of anxiety, major depression and posttraumatic stress disorders and potentially pinpoint novel treatment targets.
Beyond the translationally relevant aspects of the research the investigation of a non-serotonergic element of median raphe upon encountering aversive stimuli will greatly contribute to our basic scientific knowledge about the operation of the episodic memory circuitry.
Past and current (before publication) fundamental discoveries about median raphe anatomy in our department support the proposed functional investigations. The almost 3 decade long median raphe research in our lab paired with the most current optogenetic and multichannel recording methodology warrants an ideal and competent environment for the proposed research.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
The brainstem serotonergic raphe neurons profusely innervate multiple brain areas. According to the most widely accepted theory the brain serotonergic raphe system is involved in the adaptive responses to negative, stressful events. The current hypothesis held that part of the serotonergic system, the median raphe normally counteracts the storage of negative memory contents by modulating the hippocampus, the center of the brain’s memory circuitry.
However, recently our group has uncovered that this median raphe has a powerful non-serotonergic, but glutamatergic functional connection with the hippocampus (Varga et al., Science, 2009).
We hypothesize that the glutamatergic median raphe hippocampal connection is the key element of memory processes and pathologies previously connected to serotonergic function.
The aim of this proposal to uncover how the glutamatergic median raphe control the storage and retrieval of aversive memory contents. We will investigate the characteristic activity of this glutamatergic median raphe upon encounter with aversive stimuli and during retrieval of negative memory traces. To achieve this aim we are going to use cutting edge, multichannel electrophysiological recordings from behaving animals. The use of genetically modified animals will help the identification and modulation of glutamatergic median raphe cells. The expected results will contribute to the understanding how negative memory contents are processed in the brain and would potentially identify novel target cell populations for the treatment of anxiety, major depressive and posttraumatic stress disorders.
|
|
|
|
|
|
|
|
| |
List of publications |
|
|
| Barth Albert M., Jelitai Marta, Vasarhelyi-Nagy Maria Flora, Varga Viktor: Aversive stimulus-tuned responses in the CA1 of the dorsal hippocampus, NATURE COMMUNICATIONS 14: (1) 6841, 2023 | | Zichó Krisztián, Sos Katalin E., Papp Péter, Barth Albert M., Misák Erik, Orosz Áron, Mayer Márton I., Sebestény Réka Z., Nyiri Gábor: Fear memory recall involves hippocampal somatostatin interneurons, PLOS BIOLOGY 21: (6) e3002154, 2023 | | András Szőnyi, Krisztián Zichó, Albert M. Barth, Roland T. Gönczi, Dániel Schlingloff, Bibiána Török, Eszter Sipos, Ábel Major, Zsuzsanna Bardóczi, Katalin E. Sos, Attila I. Gulyás, Viktor Varga, Dóra Zelena, Tamás F. Freund and Gábor Nyiri: Median raphe controls acquisition of negative experience in the mouse, SCIENCE accepted, 2019 | | Szőnyi András, Zichó Krisztián, Albert M. Barth, Roland T. Gönczi, Dániel Schlingloff, Bibiána Török, Eszter Sipos, Abel Major, Zsuzsanna Bardóczi, Katalin E. Sos, Attila I. Gulyás, Viktor Varga, Dóra Zelena, Tamás F. Freund, Nyiri Gabor: Median raphe controls acquisition of negative experience in the mouse, SCIENCE, 2019 | | Szőnyi András, Zichó Krisztián, Barth Albert M., Gönczi Roland T., Schlingloff Dániel, Török Bibiána, Sipos Eszter, Major Abel, Bardóczi Zsuzsanna, Sos Katalin E., Gulyás Attila I., Varga Viktor, Zelena Dóra, Freund Tamás F., Nyiri Gabor: Median raphe controls acquisition of negative experience in the mouse, SCIENCE 366: (6469) eaay8746, 2019 | | Albert M Barth: Median raphe control over hippocampal oscillatory activity, Spring Hippocampal Research Conference, 2019 | | Marta Jelitai, Albert M. Barth, Ferenc Komlosi, Tamas Freund, Viktor Varga: Local inhibitory control of Median Raphe output, Modulation of Neural Circuits and Behavior, Gordon Research Seminar, 2019 | | Albert M Barth: Median raphe control over hippocampal oscillatory activity, Spring Hippocampal Research Conference, 2019 | | Albert M Barth, Márta Jelitai, Flóra Vásárhelyi-Nagy, Ádám Halkó, Tamás Freund, Viktor Varga: Hippocampal code of aversive places, IBRO workshop, 2020 | | Krisztián Zichó, András Szőnyi, Albert Barth, Roland Gönczi, Katalin E. Sos, Viktor Varga, Tamás F. Freund, Gábor Nyiri: Median raphe controls negative experience: the behavioral evidence, IBRO workshop, 2020 Szeged, 2020 | | M. Jelitai, A. M. Barth, F. Komlosi, T. Freund, V. Varga: Local inhibitory control of Median Raphe output, IBRO workshop, Szeged, 2020 | | Róbert Tóth, Albert Miklós Barth, Andor Domonkos, Viktor Varga and Zoltán Somogyvári: Do not waste your electrodes—principles of optimal electrode geometry for spike sorting, Journal of Neural Engineering, Volume 18, Number 4, 2021 | | Marta Jelitai†, Albert M. Barth†, Ferenc Komlosi, Tamas Freund, Viktor Varga: Activity and coupling to hippocampal oscillations of median raphe GABAergic cells in awake mice, Accepted Frontiers in Neural Circuits, 2021 | | Albert M. Barth, Marta Jelitai, Flora Vasarhelyi-Nagy, Viktor Varga: Aversive stimulus-tuned patterns in the CA1 of the dorsal hippocampus, submitted, 2023 |
|
|
|
|
|
|
|
|
|
