 |
Dimethyl trisulfide: a promising drug candidate against experimental acute pancreatitis
|
Help 
Print 
|
Here you can view and search the projects funded by NKFI since 2004
Back »
|
| |
Details of project |
|
|
| Identifier |
129114 |
| Type |
PD |
| Principal investigator |
Kiss, Lóránd |
| Title in Hungarian |
Dimetil triszulfid: egy ígéretes hatóanyag kísérletes akut pancreatitisben |
| Title in English |
Dimethyl trisulfide: a promising drug candidate against experimental acute pancreatitis |
| Keywords in Hungarian |
dimetil triszulfid, triszulfidok, akut pancreatitis |
| Keywords in English |
Dimethyl trisulfide, trisulfides, acute pancreatitis |
| Discipline |
| Gastroenterology, hepatology (Council of Medical and Biological Sciences) | 100 % | | Ortelius classification: Gastroenterology |
|
| Panel |
Clinical Medicine |
| Department or equivalent |
Department of Pathophysiology (University of Szeged) |
| Starting date |
2018-09-01 |
| Closing date |
2022-08-31 |
| Funding (in million HUF) |
15.807 |
| FTE (full time equivalent) |
3.20 |
| state |
closed project |
Summary in Hungarian A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
Az akut pancreatitis (AP) a hasnyálmirigy gyulladásos állapota, ami viszonylag gyakori gasztrointesztinális megbetegedés. A betegség 60 %-ban enyhe lefolyású, azonban 40 %-ban középsúlyos vagy súlyos, szövődményekkel járó folyamat alakul ki, amiben a mortalitás elérheti a 20 %-ot. Jelenleg a betegség kezelésére nincs specifikus gyógymód. A betegség patomechanizmusában a legfőbb szerepet az acinus sejtek és a leukociták (elsősorban a neutrofil granulociták és makrofágok) játszák. Jelenleg számos nemzetközi csoport igyekszik a betegség folyamatait jobban megérteni és terápiát is kidolgozni rá.
Korábbi vizsgálatok igazolták, hogy a kénhidrogén (H2S), valamint több szerves triszulfid molekula olyan biológiai hatással bír, ami betegségekben, így például gyulladásos folyamatokban, terápiás célokat szolgálhat. Ezek a vegyületek többek között gátolhatják a nukleáris faktor κB-t, aktiválhatják a foszfatidilinozitol 3-kináz/protein kináz B szignalizációs útvonalat, vagy serkenthetik a glutation és hemoxigenáz-1 expressziót.
A dimetil triszulfid (DMTS), egy olyan kéntartalmú szerves szulfid, aminek fájdalomcsillapító hatása van, és hatékonyan semlegesíti a szervezetbe jutott cián mérget. Továbbá feltételezzük, hogy a DMTS-ből in vivo H2S szabadulhat fel. Az irodalmi adatok arra utalnak, hogy a DMTS hatékony gyógyszer lehet AP-ben, amit az előkísérleteink meg is erősítettek. Ezért célul tűztük ki a következőket:
# Egy formuláció kifejlesztését a DMTS-re, amit kísérletes AP-ben lehet alkalmazni
# Megfelelő dózis és injekciós út keresését AP egér modellen
# Vizsgálni a DMTS hatásmechanizmusát AP-ben
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
A súlyos akut pancreatitis (AP) során a pancreas acinus sejtekben korai tripszinogén és NF-κB aktiváció indul meg, reaktív oxigén gyökök képződnek és károsodik a sejtek mitokondriuma. Ezeket a folyamatokat az acinus sejtekben gyulladásos citokinek felszabadulása követi (pl. tumor nekrózis faktor α, interleukin 1β). A citokinek aktiválják a makrofágokat és neutrofil granulocitákat, aminek a pancreas szövetbe való inváziója súlyosbíthatja a betegséget. Kutatásunk egyik alapkérdése, hogy milyen terápia segítségével tudjuk az AP súlyosságát, így a mortalitás mértékét csökkenteni. Ebből kifolyólag különböző lehetséges vegyületeket keresünk és tesztelünk AP állat modellekben.
Mivel korábbi vizsgálatok beszámoltak a szerves kénvegyületek és a kénhidrogén kedvező hatásairól gyulladásos folyamatok során, ezért egy ilyen vegyület, a dimetil triszulfid (DMTS), hatásait szeretnénk vizsgálni AP során. A kutatáshoz kapcsolódó fő kérdések:
# Milyen mértékben képes a DMTS csökkenteni az AP súlyosságát?
# Megfelelő formulációval, dózissal, és beadási hely választásával javítható-e a DMTS hatása AP modellekben?
# Az acinus és/vagy a leukocita sejteken fejti ki a hatását a DMTS?
# Pontosan milyen szignalizációs útvonlak vagy sejtes fehérjék érintettek a DMTS hatásmechanizmusában?
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
Az akut pancreatitis (AP) kezelésére léteznek irányelvek, de specifikus terápia nem áll rendelkezésre. Továbbá a középsúlyos és súlyos esetek halálozási rátája elfogadhatatlanul magas (körülbelül 20 %). Ezen felül az akut pancreatitis pathomechanizmusa igen bonyolult és a folyamat jelenleg csak részben ismert. Ezért a betegség kórfolyamtának vizsgálata és egy megfelelő gyógymód kifejlesztése fontos és sürgető lenne.
Különböző kutatócsoportok specializálódtak a pancreas betegségeinek kutatására, az egyik világviszonylatban is meghatározó a Szegedi Tudományegyetem Általános Orvostudományi Karán levő Pancreas Kutatócsoport. A csoport vizsgálatai a pancreas működésének feltárására és a pancreatitis terápiás megoldásaira fókuszálnak. Fontos megjegyezni, hogy a szegedi labor munkája úttörőnek számít a pancreas acinus és ductus sejtek vizsgálatában. Ebbe kapcsolódik be a vázolt kutatási tervezet.
Az AP-el kapcsolatos komoly nemzetközi kutatásokon túl, a szerves kén tartalmú (kénorganikus) vegyületek biológiai és a sejtben lejátszódó szignalizációs útvonalakban betöltött hatásainak vizsgálata is számos nemzetközi kutatócsoport fő témája. Ezért a dimetil triszulfid-dal (DMTS) tervezett kísérletek is összefüggenek a nemzetközi irányvonalakkal.
Az itt előirányzott vizsgálatok eredményei új és fontos ismeretekkel szolgálnának a pancreast érintő gyulladásos megbetegedés kezelését illetően. Továbbá jelentős ismereteket szereznénk egy újnak számító triszulfid molekula hatásmechanizmusát jobban megértenénk, ezáltal a kénvegyületek biológiai szerepéről is újabb bizonyítékaink lennének
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
Az akut pancreatitis (AP), vagy heveny hasnyálmirigy gyulladás, viszonylag gyakori az emésztőrendszert érintő betegség. Körülbelül 60 %-ban enyhe és sokszor tünetmentes, azonban 40 %-ban középsúlyos és súlyos, szövődményekkel járó folyat alakul ki, amiben a halálozás elérheti a 20 %-ot. A betegség lefolyásában a legfőbb szerepet a hasnyálmirigyben található enzim termelő acinus sejtek és a vér fehérvérsejtjei játszák. A betegség kezelésére jelenleg nincs specifikus gyógymód. A viszonylag magas halálozás miatt sürgető lenne egy hatékony terápia kidolgozása AP-re.
Korábbi vizsgálatok igazolták, hogy a kénhidrogén, valamint több szerves kéntartalmú molekula olyan biológiai hatással bír, ami betegségekben, így például gyulladásos folyamatokban, terápiás célokat szolgálhat. A dimetil triszulfid (DMTS), egy olyan kéntartalmú szerves anyag, aminek fájdalomcsillapító hatása van, és hatékonyan semlegesíti a szervezetbe jutott cián mérget. Továbbá feltételezzük, hogy a DMTS-ből kénhidrogén szabadulhat fel. Az irodalmi adatok arra utalnak, hogy a DMTS hatékony gyógyszer lehet AP-ben, amit az előkísérleteink meg is erősítettek. Ezért célul tűztük ki a következőket:
# Egy készítmény kifejlesztését a DMTS-re, amit AP-ben lehet alkalmazni
# Megfelelő dózis és injekciós út keresését AP állat modellen
# Vizsgálni a DMTS hatásmechanizmusát AP-ben
| Summary Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
Acute pancreatitis (AP) is the inflammation of the pancreas. It is a relatively common gastrointestinal disease, where 60% of patients have mild symptoms, whereas 40% of patients have moderately severe to severe pancreatic inflammation with local and systemic organ failure. The mortality of severe AP can reach 20% and there is no specific therapy against the disease. Pancreatic acinar cells and leukocytes (neutrophils and macrophages) play dominant roles in the pathomechanism of AP. There are several international research groups who work on medications for this disease.
Earlier investigations showed that hydrogen sulphide (H2S) and organic trisulphide molecules are biologically active and could be applied in inflammation as a therapy. These compounds could inhibit nuclear factor-κB, activate phosphatidylinositol 3-kinase/protein kinase B signalling pathways, and increase glutathione content and heme oxigenase-1 expression.
Dimethyl trisulfide (DMTS) is a trisulfide, which exerts analgesic effect and has excellent antidotal potency against cyanide intoxication. Furthermore, we believe that H2S could be produced from a portion of DMTS in blood. The literature data and our preliminary experiments strengthen our assumption that DMTS could be an effective medication in AP. Therefore, our aims are the following:
# Developing a new DMTS formulation, which could be applied in experimental AP
# Investigating the therapeutic possibilities of DMTS: testing different doses of DMTS in AP
# Investigating the mechanism of DMTS action in animal models of AP
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
During the early phase of severe acute pancreatitis (AP) trypsinogen and nuclear factor κB activation, number of reactive oxygen species elevation, and mitochondrial damage occur in pancreatic acinar cells. After these processes acinar cells release pro-inflammatory cytokines (e.g. interleukin 1β, tumor necrosis factor-α ). The cytokines activate macrophages and neutrophil granulocytes, which start to invade to pancreas tissue and could aggravate the disease. One of our main questions is how we could decrease the severity of AP and the related mortality. Therefore, we look for new medications and test them on animal models of AP.
Due to earlier investigations showed several beneficial impacts of organosulfur compounds and hydrogen sulphide in inflammatory diseases we intend to test the effect of and organosulfur, the dimethyl trisulfide (DMTS) in AP. Our main questions related to this research are the following:
# To what extent canDMTS decrease the severity of AP?
# Could a new formulation, appropriate dose and administration route increase the effect of DMTS in AP?
# Whether DMTS have effect on leukocytes and/or pancreatic cells?
# Which signalling pathways and proteins are involved in the mechanism of DMTS action?
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
There is no specific therapy against acute pancreatitis (AP) and the mortality of the moderately severe and severe cases is unacceptably high (approximately 20%). Furthermore, the pathomechanism of AP is rather complex and understanding of the disease is far from complete. Therefore, the importance to investigate the pathomechanism of AP and look for new therapies is more than justified.
Several research groups became specialized in the research field of pancreas physiology and pathophysiology. One of them is the widely-known and dominant Pancreatic Research Laboratory at the University of Szeged. The research of our group focuses on the function of the exocrine pancreas and developing therapies against the pancreatitis. This lab has pioneer work in revealing different pathological processes during AP in pancreatic acinar and ductal cells. The present work is a part of the previously mentioned research.
Beyond AP, there are several international groups who’s research focus on the role of organosulfur molecules in biological signalization pathways and possible applications in diseases. Therefore our work with dimethyl trisulfide (DMTS) relate to the international efforts.
The results of this research will provide new and important knowledge in the development of AP therapy. Furthermore, essential knowledge will be gained about the effect of a new trisulfide molecule, therefore we would understand more the role of organosulfur molecules in biological processes.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
The inflammation of pancreas is the acute pancreatitis (AP), which is a frequent gastrointestinal disease. In the 60% of cases it has mild symptoms, but in 40% of patients the moderately severe and severe form of AP can be developed. The pancreatic enzyme secreting acinar cells and white blood cells (leukocytes) have the main role in the pathomechanism of AP. There are only supportive therapies against the disease. Because of high mortality and no specific therapy, it is urgent and important to find a cure for the AP.
Earlier investigations showed that hydrogen sulphide and organic sulphur molecules are biologically active and could be applied in inflammation as a therapy. The dimethyl trisulfide (DMTS) is a kind of organic sulphur, which exert analgesic effect and have excellent antidotal potency against cyanide intoxication. Furthermore, we believe that hydrogen sulphide could be produced from a portion of DMTS in blood. The literature data and our preliminary experiments strengthen our assumption that DMTS could be an effective medication in AP. Therefore, our aims are the following:
# Developing a new DMTS formulation, which could be applied in AP
# Investigating the therapeutic possibilities of DMTS: testing different doses of DMTS in AP
# Investigating the mechanism of DMTS action in animal models of AP
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
