The effects of PACAP in different retinal degenerations  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
129190
Type FK
Principal investigator Atlasz, Tamás
Title in Hungarian A PACAP hatásának vizsgálata különböző retina degenerációkban
Title in English The effects of PACAP in different retinal degenerations
Keywords in Hungarian PACAP, retina, degeneráció, protekció
Keywords in English PACAP, retina, degeneration, protection
Discipline
Endocrinology (Council of Medical and Biological Sciences)70 %
Ortelius classification: Endocrinology
Cell differentiation, physiology and dynamics (Council of Medical and Biological Sciences)20 %
Experimental pharmacology, drug discovery and design (Council of Medical and Biological Sciences)10 %
Ortelius classification: Pharmacological sciences
Panel Physiology, Pathophysiology, Pharmacology and Endocrinology
Department or equivalent Sportbiológia Tanszék (University of Pécs)
Participants Biró, Zsolt
Jüngling, Adél
Kovács, Krisztina
Kővári, Petra
Reglődi, Dóra
Szabó, Edina Ivett
Tamás, Andrea
Tóth, Gábor
Váczy, Alexandra
Völgyi, Béla
Werling, Dóra
Starting date 2018-09-01
Closing date 2023-08-31
Funding (in million HUF) 34.274
FTE (full time equivalent) 16.77
state closed project
Summary in Hungarian
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
Jelen kutatási pályázatban a PACAP és rokon vegyületeinek protektív hatását vizsgáljuk különböző retinális károsodás esetén in vivo állatmodellek segítségével. Elsődleges eredményeink szerint a PACAP - szemcseppként alkalmazva – eléri a retina területét és kifejti protektív hatását. Az egyik feladat ezen alkalmazás részletes tanulmányozása. Továbbiakban a koraszülötteket érintő pathológiás állapot, a koraszülött retinopáthia állatkísérletes modelljén vizsgáljuk az exogén módon alkalmazott peptidek hatásmechanizmusát. Kísérleteink során a szervezetben található endogén PACAP szerepét is nézzük PACAP KO egereken, a korábban már említett retinopáthia-, valamint az LPS-okozta gyulladásos károsodás folyamataiban. A retinopáthia vizsgálatokkal párhuzamosan, a PACAP protektív szerepét igazolnánk glaukóma-okozta degeneráció esetén is. Ezen eredményeink segíthetnek a PACAP retinán kifejtett védő hatásainak megértéséhez, és hozzájárulhatnak a neuropeptid esetleges jövőbeli terápiás alkalmazásához. Jelen kutatási eredmények alapjai lehetnek a transzlációs vizsgálatoknak, valamint hozzájárulhatnak az egyes retina degenerációval járó kórképek gyors és hatékony csökkentéséhez.

Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Az idegrendszeri károsodást modellező állatkísérleteket széles körben használják az egyes klinikai kórképek patomechanizmusának és terápiás lehetőségeinek vizsgálataira. Kutatócsoportunk célja a PACAP és rokon vegyületei hatásának széleskörű megismerése különböző, az ideghártyát érintő károsodásokban. Hipotézisünk, hogy az endogén PACAP jelentős szerepet játszik a fiziológiás retinális folyamatokban, valamint az exogén alkalmazott PACAP és analógjai protektív szereppel bírnak az esetlegesen fellépő súlyos retinális károsodások esetén. Vizsgálatainkkal bizonyítani szeretnénk: a PACAP és rokon vegyületeinek/fragmenseinek a hatását különböző retinális károsodásokban úgy, mint ischémia, koraszülött retinopáthia, LPS-okozta gyulladás, illetve glaukóma esetén. Kutatásunk legfontosabb megválaszolandó kérdése az, hogy szemcseppként alkalmazva megfigyelhető-e a PACAP és vegyületeinek retinális védőhatása, melynek eredménye kimemelkedő transzlációs jelentősséggel bír, mellyel hozzájárulhat a jövőbeni PACAP alapú gyógyszerek kifejlesztéséhez.

Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
A retinális megbetegedések a latásromlás, valamint a vakság kialakulásának vezető okai közé tartoznak. Korábbi kutatásunkban a PACAP protektív szerepét már bizonyítottuk különböző retinális károsodások esetén. A különböző betegségek széles spektrumú előfordulása miatt, a protektív hatások jobb megértésének szempontjából, kutatásunk alapja lehet későbbi transzlációs vizsgálatoknak, melyek terápiás lehetőséget adhatnak egyes retinával járó kórképek mérsékléséhez. Célunk vizsgálni a PACAP hatását olyan modellekben, melyek populációs előfordulása igen magas, úgymint koraszülött retinopáthia, iszkémiás gyulladásos retinopáthia, valamint glaukóma. Szemcseppként használt PACAP nagy klinikai jelentőséggel bír, mivel ez a módszer egy non-invazív, könnyen alkalmazható kezelési technikát jelent. Kutatócsoportunk a PACAP kutatás egyik fontos, meghatározó csoportja, így számos kollaborációban végzünk kutatást más jelentős PACAP kutatócsoportokkal (ebben a pályázatban: H. Hashimoto- Univ. of Osaka, Japán; WA. Banks- Univ. of Washington, Amerikai Egyesült Államok; R. Yu- Jinan Univ. Guangzhou, Kína; A. Fournier- INRS Inst. Kanada).

A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
A retina betegségei a látásromlás és a vakság kialakulásának vezető okai között szerepelnek. Ennek tükrében minden olyan kísérletes megközelítés, mely e betegségcsoportok molekuláris hátterének a jobb megértéséhez vezet, illetve olyan molekulacsoportok tesztelésével foglalkozik, amelyek a károsodás mértékét csökkenthetik vagy esetlegesen kivédhetik, kiemelt kutatási tevékenységnek számít. Vizsgálatunk célja korábban egy már védőhatásáról ismert fehérje (hipofízis adenilát cikláz aktiváló polipeptid, PACAP) tesztelése különböző, sok embert érintő ideghártya károsodásokban. Ilyenek közé tartozik az iszkémiás és koraszülött retinopáthia, a retina gyulladásos megbetegedése, valamint a zöldhályog (glaukóma). A PACAP szemcseppként való használata, és így a célterületre jutattása nagy klinikai jelentőséggel bír, ugyanis könnyen, nem invazív módszerrel lenne alkalmazható a klinikai felhasználásnál. A PACAP hatásmechanizmusának jobb megértése, a jövőben terápiás lehetőségek alapját képezhetik a nagyon gyakori retinális betegségeknél.
Summary
Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
In this proposal we aim to investigate the protective effects of PACAP and its related peptides, fragments and analogs in different retinal lesions using in vivo animal models. According to our first results, PACAP, given as eye-drops, can reach the retina and exert protective effects. Detailed investigation of this route of administration will be performed. We will continue studies in a model of retinopathy of prematurity, where the effects of both exogenous and endogenous PACAP will be tested, using PACAP gene knockout mice. Effects will be tested in other models, such as LPS-induced retinal inflammation and model of glaucoma. Our results could help us to better understand the retinal protective effects of PACAP, a neuropeptide with promising future therapeutic value. Translational investigation can be planned based on the results of the present project, to achieve early therapeutic efficacy and to decrease retinal lesions in several diseases.

What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
Animal models mimicking different retinal lesions are widely used in vision research, to find insights into the pathomechanism and evaluate therapeutic potential of different candidate molecules. The aim of our research team is to evaluate the protective effects of PACAP and its related petpides/analogs in different retinal lesions. We hypothesize that endogenous PACAP also plays an important role in protecting the retina against different harmful stimuli. The present proposal aims to investigate: the effects of PACAP and its analogs/fragments in retinal lesions, such as ischemia, retinopathy of prematurity, LPS-induced retinal inflammation, and glaucoma. We will also investigate whether endogenous PACAP plays a role in the protection in these models. One of the main questions is whether the protective effects of PACAP can also be observed in form of eye-drops, a non-invasive treatment strategy with great translational importance.

What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
Retinal diseases represent one of the major causes of visual impairment and blindness. In our earlier investigations, we have proven the protective effects of PACAP in several disease models. A better understanding of this protective effect along with a wider spectrum of diseases where this neuropeptide can be protective, may form the basis for future translational investigations with therapeutic potential. We aim to investigate the effects of PACAP in retinal disease models, which affect a great number of patients, such as retinopathy of prematurity, ischemic inflammatory retinopathy and glaucoma. Effective PACAP treatment given in form of eye drops can have great clinical importance, as it represents a non-invasive, easy-to-use form of administration. Our research group represents an important research group in field of PACAP research and we work in collaboration other world-leading PACAP research teams (H. Hashimoto- Univ. of Osaka, Japan; WA. Banks – Univ. of Washington, USA; R. Yu – Jinan Univ, Guangzhou, China; A. Fournier – INRS Inst. Canada).

Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Retinal diseases represent one of the major causes of visual impairment and blindness. Finding novel treatment strategies as well as getting insight into the mechanisms of agents known to have protective effects in animal models can have important clinical value. We aim to investigate the effects of a short protein, with already known protective effects in various neuronal lesions, in models of retinal injuries affecting many people. This includes retinal disease models such as retinopathy of prematurity, ischemic inflammatory retinopathy and glaucoma. Effective pituitary adenylate cyclase activating polipeptide (PACAP) treatment given in form of eye drops can have great clinical importance, as it represents a non-invasive, easy-to-use form of administration. Shedding more light on the mechanism of PACAP in these models mimicking very common retinal diseases can form the basis of future therapeutic approaches.




 

Final report

  
Results in Hungarian
A jelen pályázat fő célja a hipofízis adenilát cikláz-aktiváló polipeptid (PACAP) vagy PACAP fragmentumok/rokon peptidek/analógok retinoprotektív hatásainak vizsgálata volt különböző retinális betegségekben. Arra a következtetésre jutottunk, hogy a PACAP 1-27 és a PACAP 1-38 szemcseppként adagolva védő hatású a retinában iszkémia esetén. Bizonyítékot szolgáltattunk arra is, hogy a PACAP, illetve a vaozaktív intesztinális peptid (VIP) speciális formában (PACAP-TAT és VIP-TAT) történő adagolása a PAC1-receptoron keresztül, feltehetően egy multifaktoriális protektív mechanizmusnak köszönhetően védi az iszkémiás retina degenerációt. Célunk volt a koraszülöttkori retinopátia kialakulásának vizsgálata PACAP-hiányos egerekben, hogy feltárjuk az endogén PACAP funkcióját. Leírtuk, hogy az endogén PACAP protektív a retinopátia modelljében, amely elsősorban a retina vaszkularizációjának zavarával függ össze. Célunk volt a lokálisan alkalmazott PACAP1-38 lehetséges neuroprotektív hatásának mérése glaukómában. Igazoltuk, hogy a PACAP1-38 szemcseppes kezelés véd glaukómában, ami megalapozza a jövőbeli terápiás alkalmazás lehetőségét. Megvizsgáltuk a PACAP szemcsepp szerepét 2-es típusú cukorbetegségben egyaránt. Vizsgálatunk azt mutatta, hogy a PACAP 1-38 védőhatást fejt ki a diabéteszes retinopátia kialakulásával szemben. Végül vizsgáltuk a PACAP in vitro stabilitását. Eredményeink a jövőben támpontot nyújtanak különböző szemészeti betegségek kezelésében alkalmazható PACAP oldatokhoz.
Results in English
The main aim of the present grant was to investigate the retinoprotective effects of PACAP or PACAP fragments/related peptides/analogs in different retinal pathologies. We conclude that PACAP 1-27 or PACAP 1-38, delivered as eye-drops, effectively ameliorates the effects of retinal ischemia. We also provided evidence that topical administration of PACAP or the vasoactive intestinal peptide (VIP) in a special form (PACAP-TAT and VIP-TAT) attenuates ischemic retinal degeneration via PAC1 receptor presumably due to a multifactorial protective mechanism. Our goal was to examine the development of retinopathy of prematurity in PACAP-deficient mice to reveal the function of endogenous PACAP. We described that endogenous PACAP is protective in a model of retinopathy which is mainly related to the disturbance of retinal vascularization. We aimed to measure the possible neuroprotective effects of topically administered PACAP1-38 in glaucoma. We confirmed that PACAP1-38 eye-drops treatment had a protective effect on glaucoma, providing the basis for future therapeutic administration. We also examined the role of PACAP eye-drops in type 2 diabetes. Our study suggested that PACAP 1-38 had a potent protective effect against developing diabetic retinopathy. Finally, we examined the stability of PACAP in vitro. Our results provide a future reference for PACAP solutions to be used in the treatment of different ocular diseases.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=129190
Decision
Yes





 

List of publications

  
Kovacs Anita K., Atlasz Tamas, Werling Dora, Szabo Edina, Reglodi Dora, Toth Gabor K.: Stability Test of PACAP in Eye Drops, JOURNAL OF MOLECULAR NEUROSCIENCE, 2020
Mammel B., Kvarik T., Szabo Zs, Gyarmati J., Ertl T., Farkas J., Helyes Zs, Atlasz T., Reglodi D., Kiss P.: Prenatal cigarette smoke exposure slightly alters neurobehavioral development in neonatal rats: Implications for developmental origins of health and disease (DoHAD), PHYSIOLOGY INTERNATIONAL 107: (1) pp. 55-66., 2020
Molitor D, Váczy A, Schmidt A, Obaid HA, Szabó E, Patkó E, Reglődi D, Atlasz T: A terhesség alatti dohányzás hatása a koraszülött retinopáthiára = Effect of maternal smoking on retinopathy of prematurity, In: Prisztóka, Gyöngyvér; Pfefferkorn, Laura-Jane; Kertai, Bendegúz (szerk.) XVIII. Szentágothai János Multidiszciplináris Konferencia és Hallgatói Verseny Absztrakt kötet XVIII. János Szentágothai Multidisciplinary Conference and Student Competition Book of Abstracts, János Szentágothai Scholastic Honorary Society, Faculty of Sciences, University of Pécs (2020) pp. 93-94., 2020
Patkó E, Szabó E, Váczy A, Molitor D, Kővári P, Reglődi D, Atlasz T: Glaukóma modell kialakítása patkányban = Glaucoma model in rat, In: Prisztóka, Gyöngyvér; Pfefferkorn, Laura-Jane; Kertai, Bendegúz (szerk.) XVIII. Szentágothai János Multidiszciplináris Konferencia és Hallgatói Verseny Absztrakt kötet XVIII. János Szentágothai Multidisciplinary Conference and Student Competition Book of Abstracts, János Szentágothai Scholastic Honorary Society, Faculty of Sciences, University of Pécs (2020) pp. 91-92., 2020
Heckel Zoltán, Atlasz Tamás, Tékus Éva, Kőszegi Tamás, Laczkó József, Váczi Márk: Monitoring exercise-induced muscle damage indicators and myoelectric activity during two weeks of knee extensor exercise training in young and old men, PLOS ONE 14: (11) e0224866, 2019
Patko E, Szabo E, Vaczy A, Kovacs K, Kovari P, Reglodi D, Toth G, Atlasz T: EFFECTS OF PACAP FRAGMENTS (PACAP3-38 and PACAP5-38) IN ISCHAEMIC RETINOPATHY, Medical Conference for PhD Students and Experts of Clinical Sciences (MedPECS 2019), 2019
Vaczy A, Farkas K, Kovacs K, Kovári P, Szabo E, Kocsis B, Reglodi D, Atlasz T: The protective role of PAC-1 receptor in endotoxin-induced retinal inflammation, Akira Arimura Memorial VIP/PACAP and Related Peptides Symposium, UCLA, Los Angeles, 2019
Fábián E., Horváth G., Opper B., Atlasz T., Tóth G., Reglődi D.: PACAP is Protective Against Cellular Stress in Retinal Pigment Epithelial Cells, INTERNATIONAL JOURNAL OF PEPTIDE RESEARCH AND THERAPEUTICS 27: (2) pp. 1221-1228., 2021
Kvarik Timea, Reglodi Dora, Werling Dora, Vaczy Alexandra, Kovari Petra, Szabo Edina, Kovacs Krisztina, Hashimoto Hitoshi, Ertl Tibor, Gyarmati Judit, Atlasz Tamas: The Protective Effects of Endogenous PACAP in Oxygen‑Induced Retinopathy, JOURNAL OF MOLECULAR NEUROSCIENCE, 2021
Szabó Edina, Patkó Evelin, Váczy Alexandra, Molitor Dorottya, Csutak Adrienne, Tóth Gábor, Reglődi Dóra, Atlasz Tamás: Retinoprotective Effects of PACAP Eye Drops in Microbead-Induced Glaucoma Model in Rats, INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES 22: 8825, 2021
Kiss Peter, Farkas Jozsef, Kovacs Krisztina, Gaal Valeria, Biro Zsolt, Szabo Aliz, Atlasz Tamas, Bosnyak Inez, Toth Gabor, Tamas Andrea, Reglodi Dora: Effects of pituitary adenylate cyclase activating polypeptide (PACAP) in corneal epithelial regeneration and signal transduction in rats, INTERNATIONAL JOURNAL OF PEPTIDE RESEARCH AND THERAPEUTICS 28: (3) 92, 2022
Patko Evelin, Szabo Edina, Toth Denes, Tornoczky Tamas, Bosnyak Inez, Vaczy Alexandra, Atlasz Tamas, Reglodi Dora: Distribution of PACAP and PAC1 Receptor in the Human Eye, JOURNAL OF MOLECULAR NEUROSCIENCE, 2022
Patko Evelin, Szabo Edina, Vaczy Alexandra, Molitor Dorottya, Tari Eniko, Li Lina, Csutak Adrienne, Toth Gabor, Reglodi Dora, Atlasz Tamas: Protective Effects of Pituitary Adenylate-Cyclase-Activating Polypeptide on Retinal Vasculature and Molecular Responses in a Rat Model of Moderate Glaucoma, INTERNATIONAL JOURNAL OF MOLECULAR SCIENCES 24: (17) 13256, 2023
Atlasz T, Werling D, Song S, Szabo E, Vaczy A, Kovari P, Tamas A, Reglodi D, Yu R: Retinoprotective Effects of TAT-Bound Vasoactive Intestinal Peptide and Pituitary Adenylate Cyclase Activating Polypeptide, JOURNAL OF MOLECULAR NEUROSCIENCE 68: (3) pp. 397-407., 2019
Kovacs Krisztina, Vaczy Alexandra, Fekete Katalin, Kovari Petra, Atlasz Tamas, Reglodi Dora, Gabriel Robert, Gallyas Ferenc, Sumegi Balazs: PARP Inhibitor Protects Against Chronic Hypoxia/Reoxygenation-Induced Retinal Injury by Regulation of MAPKs, HIF1α, Nrf2, and NFκB., INVESTIGATIVE OPHTHALMOLOGY AND VISUAL SCIENCE 60: (5) pp. 1478-1490., 2019
Reglodi D, Atlasz T, Szabo E, Jungling A, Tamas A, Juhasz T, Fulop B D, Bardosi A: PACAP deficiency as a model of aging., GEROSCIENCE: OFFICIAL JOURNAL OF THE AMERICAN AGING ASSOCIATION (AGE) 40: (5-6) pp. 437-452., 2018
Reglodi D, Tamas A, Jungling A, Vaczy A, Rivnyak A, Fulop BD, Szabo E, Lubics A, Atlasz T: Protective effects of pituitary adenylate cyclase activating polypeptide against neurotoxic agents, NEUROTOXICOLOGY 66: pp. 185-194., 2018
Reglodi Dora, Atlasz Tamas, Jungling Adel, Szabo Edina, Kovari Petra, Manavalan Sridharan, Tamas Andrea: Alternative routes of administration of the neuroprotective pituitary adenylate cyclase activating polypeptide., CURRENT PHARMACEUTICAL DESIGN 24: (33) pp. 3892-3904., 2018
Vaczy A, Kovari P, Kovacs K, Farkas K, Szabo E, Kvarik T, Kocsis B, Fulop B, Atlasz T, Reglodi D: Protective role of endogenous PACAP in inflammation-induced retinal degeneration., CURRENT PHARMACEUTICAL DESIGN 24: (30) pp. 3534-3542., 2018



Back »