 |
Threat detection in the bed nucleus of stria terminalis: dissection of specific neuronal populations mediating innate and learned fear
|
Help 
Print 
|
Here you can view and search the projects funded by NKFI since 2004
Back »
|
| |
Details of project |
|
|
| Identifier |
129296 |
| Type |
FK |
| Principal investigator |
Tóth, Máté |
| Title in Hungarian |
Fenyegető ingerek feldolgozása a bed nucleus of stria terminalis-ban: a tanult és veleszületett félelmi válaszokat mediáló neuroncsoportok azonosítása |
| Title in English |
Threat detection in the bed nucleus of stria terminalis: dissection of specific neuronal populations mediating innate and learned fear |
| Keywords in Hungarian |
kiterjedt amygdala, félelem, szorongás, optogenetika, szaglás, corticotropin releasing hormon, szomatosztatin |
| Keywords in English |
extended amygdala, fear, anxiety, optogenetic, olfactory, corticotropin releasing hormone, somatostatin |
| Discipline |
| Biological basis of neurological and psychiatric disorders (Council of Medical and Biological Sciences) | 50 % | | Ortelius classification: Neurobiology | | Behavioural neuroscience (e.g. sleep, consciousness, handedness) (Council of Medical and Biological Sciences) | 30 % | | Neuroanatomy and neurophysiology (Council of Medical and Biological Sciences) | 20 % |
|
| Panel |
Neurosciences |
| Department or equivalent |
Translational behavioural neuroscience (Institute of Experimental Medicine) |
| Participants |
Aliczki, Manó
Balogh, Zoltán
Biró, László
Bodóné Sipos, Eszter
Borhegyi, Zsolt
Demeter, Kornél
Halász, József
Mikics, Éva
Szebik, Huba
Szente, László
Varga, Zoltán Kristóf
Zelena, Dóra
|
| Starting date |
2018-09-01 |
| Closing date |
2022-08-31 |
| Funding (in million HUF) |
39.989 |
| FTE (full time equivalent) |
9.85 |
| state |
closed project |
Summary in Hungarian A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A túlélés szempontjából alapvető képesség a környezetből érkező fenyegető ingerek észlelése és az azokra adott adaptív válasz. A fokozott félelmi válasz megjelenése közvetlen veszélyt nem jelentő, inadekvát helyzetekben a szorongásos zavarok meghatározó tünete. Annak ellenére, hogy a szagok erős emocionális töltetű mnemotikus ingerek, melyek egyéb emlékek, így averzív emléknyomok kialakulását és előhívását segítik elő, keveset tudunk arról, hogy a szagingerek miként hívhatnak elő ösztönös félelmi válaszokat és milyen szerepük van a félelmi tanulási folyamatokban. Jelen pályázatunk célja, hogy az amigdala (mely a félelem és kulcsingerek asszociációs központja) és a bed nucleus of stria terminalis (BNST, mely az amigdala fő kimenete és magasrendű olfaktoros integrátor) közti specifikus projekciók azonosítása, melyek a szagok által kiváltott ösztönös félelmi reakciót közvetítik (pl. ragadozószag esetén), illetve az olfaktoros félelmi kondícionálást és a biztonságos/veszélyes környezet megkülönböztetését szabályozzák. A specifikus feladatokat szabályozó ideghálózatot korszerű technikák segítségével kívánjuk feltárni, mint pl. a retrográd pályajelöléssel kombinált, sejttípus-specifikus kemo- és optogenetikai manipulációk alkalmazása genetikailag módosított egerekben. Kutatásunkban központi szerepet kapnak a BNST szomatosztatint (SOM) és a corticotrophin-releasing hormont (CRH) expresszáló sejtjei, melyek félelmi válaszokban játszott szabályozó szerepét tisztázni kívánjuk. Mindemellett kísérleteink során azonosítani szeretnénk azokat az amigdaláris területeket, melyek a BNST felé közvetítik az adekvát félelmi válasz kifejeződéséhez szükséges környezeti információkat.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
A fenyegető stimulusokra adott adekvát és effektív válaszok alapvetőek az egyén túlélése szempontjából. A félelmi és szorongásos zavaroknak alapvető tünetei a túlzott félelmi válaszok és azok helyetelen asszociációja biztonságos kontexsztusokhoz. Kiemelendő, hogy az olfaktoros stimulusok erős mneumotikus jelek, amlyek meghajtják az eméknyomok bevésődését és előhívását. Nem tisztázott, hogy az olfaktoros folyamatok milyen módon vesznek részt a túlzótt félelmi válaszok és a biztonságos környezethez kapcsolt helyetelen félelmi emléknyomok kialakulásában. Hipotézisünk szerint ezen jelenségek hátterében az amygdala (félelem és kulcsingerek asszociációs központja) és a bed nucleus of the stria termianlis (fő kimenete az amygdalának és magasabb rendű olfaktoros integrátor) közötti megváltozott információ feldolgozás áll. Csúcsmodern technológiák alkalmazásával, sejt és idegköteg specifikus manipulálással (kemo- és optogenetikai módszerek alkalmazása transzgenikus egerekben), feltérképezzük a pontos ideghálózatot, amely az ösztönös félelem és félelmi válasz kialakulását, illetve a félelmi generalizálódást befolyásolja, annak érdekében, hogy jobban megértsük ezen problémákat a félelmi és szorongásos zavarokban. Eredményeink segíthetnek a specifikus és hatékonyabb kezelési stratégiák kidolgozásában ezen kóros állapotokban.
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
Kutatási eredményeink jelentős ismeretanyagot nyújthatnak mind az alapkutatás, mind a (pre)klinikai kutatás szempontjából. Vizsgálataink az érzelmi feldolgozásban részt vevő két kiemelt terület, az amygdala és a BNST differenciált szerepére vonatkozó, további preklinikai kutatások alapjául szolgálhatnak. Ez a két régió egymással szoros összeköttetésben, funkcionálisan együttműködve közvetítik a félelemmel és szorongással kapcsolt viselkedési válaszokat. Az ösztönös félelem feldolgozásáról és a szaginformáció - mint lényeges emocionális emlékezeti modalitás - félelmi memória kialakításában betöltött szerepéről kevés ismeret áll rendelkezésre, ezért eredményeink értékesnek bizonyulhatnak a félelmi/szorongásos zavarok megértése szempontjából. Preklinikai adataink irányított és specifikusabb kezelések létrehozásában segíthetnek az említett zavarok esetében. Emellett a hálózati összefüggések feltérképezése segítheti az adaptív viselkedések specifikus domének és neurális egységek általi szabályozásának jobb megértését, ami a jelenlegi kutatási irányelvekkel is összefüggést mutat (például Human Connectome Project és a Human Brain Project), amelyek a központi idegrendszer felépítésének megismerésére irányulnak.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
A potenciális fenyegetést jelentő ingerekre adott félelmi válasz evolúciósan adaptív viselkedésforma, melynek idegrendszeri struktúrái konzerváltak az egyes fajok között. A veszélyt jelentő/biztonságos környezeti ingerek nem megfelelő elkülönítése számos pszichiátriai zavar központi tünete. Noha a szorongásos betegségek laboratóriumi modellezésére leggyakrabban használt rágcsálók a környezetről elsősorban a szaglás segítségével szereznek információt, a szaglópályák szerepéről a félelmi válaszok kiváltásában elenyésző a tudásunk. Bizonyos érzékszervi ingerek (pl. ragadozó szag) genetikailag kódolt, veleszületett félelmi reakciót vált ki a rágcsálókban, míg más szagokhoz társuló félelem tapasztalat-függő módon, félelmi tanulással alakulhat ki. Szorongásos betegségeket és memóriát vizsgáló klinikai kutatások alátámasztják, hogy a szagoknak embernél is kiemelt szerepe lehet a félelmi reakciók kiváltásában és az ezekkel társuló emléknyomok rögzítésében. Kutatásunk célja a fenyegető ingereket feldolgozó agyterületek (amygdala és bed nucleus of stria terminalis) közötti kapcsolatok szerepének részletesebb vizsgálata rágcsálókon, illetve ezek veleszületett/tanult félelmi reakciót kiváltó szagokra adott aktivitásának vizsgálata. Célunk azon idegrendszeri mechanizmusok azonosítása, mely révén eldől, hogy mely szagok jelentenek veszélyt az egyed számára, illetve ezekre dermedt félelmi választ vagy aktív elkerülő stratégiát preferáljon az egyed. Kísérleteink végső soron a félelmi tanulás idegrendszeri hátterének részletesebb megértéséhez vezetnek, amely a különböző szorongásos pszichiátriai betegek számára alkalmazható célzott terápiák kidolgozását teszi lehetővé.
| Summary Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
Detection of threatening stimuli and formation of adaptive responses for these situations are essential for the survival of an individual. Exaggeration of fear and their appearance in inadequate situations are core issues in fear and anxiety disorders. Although odors are strong emotional mnemonic cues, which drive formation and recollection of different memories, including traces of aversive events, it is hardly known how olfactory stimuli evoke innate fear-like responses instantly, or how they contribute to fear learning processes. Here, we aim to identify specific pathways between the amygdala (core mediator of fear-cue associations) and bed nucleus of stria terminalis (major output of the amygdala and a higher-order olfactory integrator), which mediate odor-driven innate fear (e.g. for predator odors) and olfactory fear learning, and how fear memories are generalized to safe contexts by intra-BNST mechanisms. By means of advanced techniques, i.e. combination of retrograde tracing with chemo- and optogenetic manipulations in genetically modified mice, we aim to dissect functional neuronal circuits regulating these specific functions. Namely, we will test if stimulation/inhibition of specific amygdala-BNST pathways, and specific target cell types (i.e. corticotropin releasing hormone, somatostatin positive) are able to enhance/reduce fear-related behaviors. These findings can help to develop more specific drug targets in fear-related disorders.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
Forming adequate and effective responses for threatening situations are essential for the survival of an individual. Exaggeration of fear reactions and their inadequate association to safe contexts are core problems in fear and anxiety disorders. Importantly, olfactory stimuli are strong emotional mnemonic cues, driving encoding and recollection of memory traces; however, it is not clear how olfactory processes are involved in exaggerated fear responses or inadequate fear memory formation associated to safe contexts. We hypothesize that altered information processing between the amygdala (core mediator of fear-cue associations) and bed nucleus of stria terminalis (major output of the amygdala and a higher-order olfactory integrator) mediates these phenomena. By manipulating specific cell-types and pathways by advanced techniques (i.e. chemo- and optogenetic manipulations in genetically modified mice), we will identify exact neurocircuits mediating these responses, i.e. innate fear and fear acquisition or generalization of fear in order to better understand these specific problems in fear and anxiety disorders. Our findings can help to develop more specific and effective treatments for these detrimental conditions.
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
We believe that findings from the proposed studies will provide significant information for both basic and (pre)clinical research. The first goal will originate from a differential understanding of the amygdala and BNST, two crucial regions in affective processing, which work in a highly interconnected and functionally coupled way to mediate fear and anxiety-like states. Since it is hardly understood how innate threat is processed, and how olfactory information as a highly arousing, emotionally mnemonic modality relates to fear memory formation, our findings will be highly valuable for the understanding of alterations in fear/anxiety disorders. These preclinical data can help to develop more specific and targeted treatments for these conditions. Additionally, elucidating network organization will help to deeper recognize how adaptive behaviors are regulated by specific domains and neuronal ensembles of the brain, which corresponds with current research directives, such as connectome projects and the Human Brain Project in order to understand the architecture of the brain.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Detection of threatening situations and memorizing these events are essential to cope with danger and stress. However, when threat-sensitivity and fear become exaggerated, or appear in an inadequate manner (under safe circumstances), fear is not adaptive anymore, but causes significant suffering for the individual and one’s social environment (e.g. anxiety disorders). Importantly, odors efficiently evoke emotional memories by directly reaching limbic/emotional brain regions. In this respect, the amygdala and its major output counterpart, the bed nucleus of stria terminalis (BNST) are considered as the core of both odor and fear processing. Despite convergence of olfactory and fearful information in these brain regions, it is hardly understood how fearful memories are processed here, particularly regarding odors. Therefore, we aim to identify the most important pathways that process fear responses related to odors, and determine how they drive fear-driven behaviors (escape, avoidance, freezing). To understand the causality in details, we will use highly specialized advanced techniques to manipulate these pathways, and hence, to probe if fear memories can be experimentally induced or silenced. We believe that our findings will help to better understand how fear memories are formed, and how abnormal, exaggerated fear emerges during detrimental conditions, such as anxiety disorders or posttraumatic stress disorder.
|
|
|
|
|
|
|
|
|
|
