Klasszikus és új típusú kannabinoid jelátviteli folyamatok nanoskálájú molekuláris sokfélesége és neuropszichiátriai jelentősége
Title in English
Nanoscale molecular diversity and neuropsychiatric significance of canonical and non-canonical forms of cannabinoid signaling
Keywords in Hungarian
endokannabinoid, G fehérje-kapcsolt receptor, szinapszis, szuper-felbontású mikroszkópia, hippokampusz
Keywords in English
endocannabinoid, G protein-coupled receptor, synapse, super-resolution imaging, hippocampus
Discipline
Neuroanatomy and neurophysiology (Council of Medical and Biological Sciences)
100 %
Panel
'Forefront' Research Excellence Program
Department or equivalent
Laboratory of Molecular Neurobiology (Institute of Experimental Medicine)
Participants
Balla, Gyula Barti, Benjámin Csapóné Miczán, Vivien Glavinics, Judit Réka Horváth, Eszter Katona-Urbán, Gabriella Kenesei, Kata Kisfali, Máté Lele, Zsolt Leszkó, Dárius Nagy, Dániel Prokop, Susanne Clara Shumaker, Caroline Grace Szabó, Sámuel Vámosi, Márton György Zöldi, Miklós
Starting date
2019-01-01
Closing date
2024-12-31
Funding (in million HUF)
299.149
FTE (full time equivalent)
50.38
state
running project
Final report
Results in Hungarian
Kutatásunk felderítette, hogy a CB1 kannabinoid receptor nanoskálájú eloszlása hogyan határozza meg a szinapszisok fiziológiai tulajdonságait. Bebizonyítottuk, hogy a szinaptikus jelátvitel tónusos kannabinoid kontrollját konstitutívan aktív preszinaptikus CB1 receptorok közvetítik. Kimutattuk a konstitutív receptorok és a szinaptikus gépezet nanoszintű arányának szerepét a kannabinoid-tónus beállításában a hippokampusz gátló szinapszisaiban. Kísérleti eredményeink azt mutatják, hogy a pszichoaktív Δ9-THC-val végzett kezelés megzavarja ezt a nanoszintű arányt és csökkenti a szinaptikus variabilitást.
Kidolgoztuk a PharmacoSTORM módszert, amely fluoreszcens ligandumokat használ a célfehérjék szuperrezolúciós képalkotására. Ezzel a módszerrel elsőként írtuk le a Cariprazine antipszichotikum nanoszintű kötődési mintázatát az agyban. Meglepő módon a Cariprazine leginkább a Calleja-szigetek agyi régióban a szemcsesejtek axonjaihoz kötődött.
Egy új, fejlődési anoikisznak nevezett védelmi mechanizmust is leírtunk, amelyben az ABHD4 - az anandamid endokannabinoid feltételezett szintetizáló enzimje - pro-apoptotikus molekulaként működik, amely a radiális glia progenitorsejtek abnormális delaminációjánál sejthalált vált ki, ezáltal megakadályozva a kóros fejlődési folyamatokat.
A kutatás eredményeként nyolc tudományos közlemény jelent meg vezető folyóiratokban és kettő bírálat alatt van. Négy hallgató megvédte PhD értekezését, és ketten Junior Prima Díjat kaptak.
Results in English
We determined how nanoscale CB1 cannabinoid receptor distribution defines the physiological properties of synapses. We proved that tonic cannabinoid control of synaptic transmission is mediated by constitutively active presynaptic CB1 receptors. We showed the importance of the nanoscale ratio of constitutive receptor coupling to the release machinery in setting the cannabinoid tone at hippocampal inhibitory synapses. Experimental findings show that in vivo treatment by the psychoactive Δ9-THC disrupts this intrasynaptic nanoscale ratio and reduces synaptic variability.
We developed the PharmacoSTORM method that uses fluorescent ligands for superresolution imaging of target proteins. With this method, we were first to describe the nanoscale binding pattern of the antipsychotic cariprazine in the brain. Unexpectedly, the highest cariprazine binding was on axons of granule cells in the Islands of Calleja region.
We also described a new safeguarding mechanism termed developmental anoikis, where ABHD4 – a putative synthesizing enzyme of the endocannabinoid anandamide – functions as a pro-apoptotic molecule triggering cell-death upon abnormal delamination of the radial glia progenitor cells thereby preventing pathological developmental processes.
The research resulted in the publication of eight scientific papers in leading journals, 2 studies are under consideration. Four students defended their PhD and two received Junior Prima Award.
László, Zsófia I. ; Lele, Zsolt* ; Zöldi, Miklós ; Miczán, Vivien ; Mógor, Fruzsina ; Simon, Gabriel M. ; Mackie, Ken ; Kacskovics, Imre ; Cravatt, Benjamin F. ; Katona, István: ABHD4-dependent developmental anoikis safeguards the embryonic brain, NATURE COMMUNICATIONS 11 : 1 Paper: 4363 , 16 p., 2020
Peter M Klein, Vipan K Parihar, Gergely G Szabo, Miklós Zöldi, Maria C Angulo, Barrett D Allen, Amal N Amin, Quynh-Anh Nguyen, István Katona, Janet E Baulch, Charles L Limoli, Ivan Soltesz: Detrimental impacts of mixed-ion radiation on nervous system function, Neurobiology of Disease, 2021
Benjámin Barti, Barna Dudok, Kata Kenesei, Miklós Zöldi, Vivien Miczán, Gyula Y Balla, Diana Zala, Mariana Tasso, Claudia Sagheddu, Máté Kisfali, Blanka Tóth, Marco Ledri, E Sylvester Vizi, Miriam Melis, László Barna, Zsolt Lenkei, Iván Soltész, István Katona: Presynaptic nanoscale components of retrograde synaptic signaling, Science Advances, 2024
Luján MÁ, Young-Morrison R, Aroni S, Katona I, Melis M, Cheer JF.: Dynamic overrepresentation of accumbal cues in food- and opioid-seeking rats after prenatal THC exposure., Science Advances, 2024
Verena M. Straub, Benjamin Barti, Sebastian T. Tandar, A. Floor Stevens, Tom van der Wel Na Zhu, Joel Rüegger, Cas van der Horst, Laura H. Heitman, Yulong Li Nephi Stella J. G. Coen van Hasselt, István Katona & Mario van der Stelt: The endocannabinoid 2-arachidonoylglycerol is released and 2 transported on demand via extracellular microvesicles, PNAS in press, 2025
