Activation mechanism of MASP-3, a key protease linking the alternative and lectin pathways of complement  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
130376
Type KH
Principal investigator Dobó, József
Title in Hungarian A komplement lektin és alternatív útvonalát összekötő proteáz, a MASP-3 aktiválódásának mechanizmusa
Title in English Activation mechanism of MASP-3, a key protease linking the alternative and lectin pathways of complement
Keywords in Hungarian MASP-3, komplementrendszer, proteáz, veleszületett immunitás, vér
Keywords in English MASP-3, complement system, protease, innate immunity, blood
Discipline
Immunology (Council of Medical and Biological Sciences)80 %
Ortelius classification: Immunology
General biochemistry and metabolism (Council of Medical and Biological Sciences)20 %
Ortelius classification: Enzimology
Panel Immunity, Cancer and Microbiology
Department or equivalent Institute of Molecular Life Sciences (Research Center of Natural Sciences)
Participants Dani, Ráhel
Gál, Péter
Oroszlán, Gábor
Pál, Gábor
Starting date 2018-12-01
Closing date 2021-11-30
Funding (in million HUF) 20.000
FTE (full time equivalent) 4.10
state closed project
Summary in Hungarian
A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A komplementrendszer vázát egymást kaszkádszerűen aktiváló szerinproteáz enzimek alkotják. Aktiválódása három útvonalon indulhat el. Ezek a klasszikus a lektin és az alternatív út. A lektin út indító komplexei felismerő molekulákból és hozzájuk kapcsolódó szerinproteázokból állnak. A legrégebben ismert felismerő molekula a mannózkötő lektin (MBL). Innen ered a kapcsolt proteázok neve: MBL-asszociált szerinproteáz (MASP), amiből három létezik. A MASP-1 és MASP-2 szerepe ismert (jórész kutatócsoportunknak köszönhetően): ezek együttesen felelnek a lektin út elindításáért. A MASP-3 szerepe sokáig ismeretlen volt. Csoportunk egyértelmű bizonyítékot szolgáltatott arra, hogy a MASP-3 a pro-D-faktor (pro-FD) kizárólagos aktivátora nyugvó vérben, folyamatosan előállítja az aktív D-faktort (FD), ami az alternatív útvonal kulcsenzime. Ez a közlemény (Dobó et al. 2016, Sci. Rep. 6, 31877) egyúttal a jelen pályázat alapja. Az alternatív út, pozitív visszacsatolás révén, elengedhetetlen a komplementrendszer működéséhez az indító útvonaltól függetlenül, ezért a FD fontos gyógyszeripari célpont komplement-mediált betegségekben. Felfedezésünk ráirányította a figyelmet arra, hogy a MASP-3 a pro-FD aktiválása révén szintén az. Kimutattuk, hogy csak a MASP-3 aktív formája képes a pro-FD-t hasítani, továbbá, hogy a MASP-3 nagyrészt aktív formában van jelen nyugvó vérben. Jelen kutatási javaslatunk fő témája a MASP-3 aktiválódási mechanizmusának felderítése. Ennek során előállítjuk a MASP-3 fehérjét rekombináns formában, fluoreszcens festékkel jelöljük, majd a hasítás nyomonkövetésével megkíséreljük az aktiváló proteáz (vagy proteázok) azonosítását frakcionált vérmintákban.

Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Eddigi kutatásaink rámutattak, hogy a komplementrendszer lektin útvonalának egyik szerinproteáz komponense, a MASP-3 fontos szerepet tölt be az alternatív út aktivációja során. A pro-D-faktor proteolitikus hasítása révén előállított D-faktor javarészt már eben az „élesített” (aktív) formában kering vérben, és ezt a hasítást a MASP-3 végzi, egész pontosan annak is az aktivált formája. Kimutattuk, hogy a MASP-3 kisebb részben proenzim, nagyobbrészt viszont aktív formában van jelen a vérben. Nem tudjuk azonban, hogy a MASP-3 maga, hogyan aktiválódik. Három lehetséges aktivációs mechanizmus képzelhető el. (1) A MASP-3-at valamely lektin út proteáz aktiválja. (2) A vérben levő egyéb proteáz felelős az aktivációért. (3) Az aktiváció már a sejten belül végbemegy valamely pro-protein konvertáz enzim által. Előzetes még nem publikált adataink a második lehetőséget valószínűsítik, de egyelőre a másik két lehetőséget sem zárhatjuk ki teljesen. Kiinduló hipotézisünk tehát az, hogy a MASP-3 proenzimként szintetizálódik, és így kerül a véráramba, ahol egy, vagy több még nem azonosított proteáz aktiválja, létrehozva a két láncból álló aktív formát. Célunk a vérben található proteáz megtalálása, és ezáltal a MASP-3 aktivációs mechanizmusának felderítése. Eredményeink által a komplementrendszer komponenseinek száma bővülhet, és potenciálisan újabb gyógyszeripari célpont(ok) azonosítására nyílik lehetőség.

Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
A komplementrendszer az utóbbi időben a gyógyszerkutatások egyik fontos szereplőjévé lépett elő. Szabályozó fehérjéit érintő bizonyos mutációk számos ritka, komplement-mediált betegség okozói, ilyenek például az aHUS (atípusos hemolitikus urémiás szindróma) és a PNH (paroxysmal nocturnal hemoglobinuria, azaz rohamokban jelentkező éjszakai hemoglobinürítés). A komplementrendszer működési zavara azonban számos közismert népbetegségben is szerepet játszhat, ilyenek például az AMD (age-related macular degeneration, azaz időskori makuladegeneráció), a szívinfarktus, vagy a stroke (agyi érkatasztrófa). Egyik fontos célfehérje a komplementgátlás elérésére a D-faktor. Kutatásaink rávilágítottak arra, hogy a MASP-3 szintén fontos célfehérje lehet a pro-D-faktor aktiválása révén. A jelen pályázat fő célja a MASP-3-at aktiváló proteáz (vagy proteázok) azonosítása.

Kutatócsoportunk már számos jelentős eredménnyel járult hozzá a komplementrendszer kutatásához. Tisztáztuk a MASP-1 szerepét, mint a MASP-2 fiziológiás aktivátorát, valamint a MASP-3 szerepét is mi igazoltuk egyértelműen (lásd korábban). Laborunk fő előnye a fehérjekémiában, enzimkinetikában, és általában a fehérjetudományokban való jártasság, ami a hasonló profilú, de más témát művelő kutatócsoportok fizikai közelségének köszönhetően további módszerekkel is bővül. Módszertanilag hasonló eszköztárat kívánunk alkalmazni ahhoz, mint ami már számos korábbi publikációnknál sikerre vezetett és a nemzetközi mezőnyben is megállta a helyét.

A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
A komplementrendszer a veleszületett immunitás részeként a szervezet első védvonalát képviseli. A komplement újabban felkeltette a gyógyszergyárak érdeklődését, mivel a rendszer túlműködése számos betegségben játszik szerepet, amit bizonyos esetekben valamely komponensének hiánya okoz. Nemrég kimutattuk, hogy a komplement lektin útvonalának egyik komponense, a MASP-3 felelős egy másik komponens a D-faktor előállításáért, ami az alternatív útvonal komponense. Ez úgy megy végbe, hogy a MASP-3 enzimatikusan lehasít egy peptidet a D-faktor inaktív előalakjáról, a pro-D-faktorról. Mivel a D-faktor fontos gyógyszeripari célpont, ezáltal a MASP-3 is azzá lépett elő. Kimutattuk továbbá, hogy a MASP-3 nagyrészt aktív formában kering a vérben, azonban az aktiváló enzim mibenléte még nem tisztázott. A jelen kutatás fő célkitűzése ezért a MASP-3 aktiválódási mechanizmusának a felderítése. Valószínűsíthető, hogy a MASP-3-at aktiváló enzim szintén egy, a vérben található proteáz enzim. A MASP-3/D-faktor aktiválódási útvonal teljes felderítése újabb gyógyszeripari beavatkozási pontok azonosításához vezethet.
Summary
Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
Complement is activated by a cascade of serine proteases. Is has three activation routes: the classical , the lectin, and the alternative pathways. Initiator complexes of the lectin pathway are composed of pattern recognition molecules and associated serine proteases. Mannose-binding lectin (MBL) was the first discovered pattern recognition molecule. Hence, the cognate proteases (three altogether) were named MBL-associated serine proteases (MASPs). The function of MASP-1, and -2 had been known, largely due to the work in our laboratory; they are, together, responsible for triggering the lectin pathway. The role of MASP-3 has been unknown until recently. We have unambiguously proved that in resting blood MASP-3 is the exclusive activator of pro-factor D (pro-FD); it continuously supplies factor D (FD), a key protease of the alternative pathway. This publication (Dobó et al. 2016, Sci. Rep. 6, 31877) serves as the basis of the current grant application. The alternative pathway provides a positive feedback regardless of the initial route, hence it is indispensible for efficient complement activation. Consequently, FD is an important target in complement-mediated diseases. Our discovery pointed out that MASP-3 could be an important target as well. We have also shown that only active MASP-3 can cleave pro-FD, and most of MASP-3 is present in resting blood in the activated form. The main goal of the present proposal is to decipher the activation mechanism of MASP-3. We will produce recombinant MASP-3 and label it fluorescently. By following its cleavage in fractionated blood samples we will attempt to identify the activating protease(s).

What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
Our studies pointed out that MASP-3, a serine protease component of the lectin pathway of complement, plays a critical role in the activation of the alternative pathway. Factor D, produced by the proteolytic cleavage of pro-factor D, is present predominantly in the activated form in the blood, and this cleavage is mediated by the activated form MASP-3. We have also shown that MASP-3 also circulates mostly as an active enzyme, although part of it is proenzymic. It is unknown, however, how MASP-3 is activated. There are three possible scenarios: (1) MASP-3 is activated by a lectin pathway protease; (2) another protease in the blood is responsible for MASP-3 activation; (3) activation occurs within the cells synthesizing MASP-3 possibly by a pro-protein convertase. Our preliminary, unpublished data support the second scenario, however, at the moment the other two possibilities cannot be absolutely excluded. In all, according to our starting hypothesis, MASP-3 is synthesized and secreted to the bloodstream as a proenzyme, where it is activated by one or more yet unidentified protease producing the activated 2-chain form. Our goal is to find the activating protease(s), hence deciphering the activation mechanism of MASP-3. Our results can potentially extend the number of complement components and possibly reveal new drug targets.

What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
Complement has recently emerged as an important target system for drug development. A number of rare, complement-mediated diseases, such as aHUS (atypical hemolytic uremic syndrome) and PNH (paroxysmal nocturnal hemoglobinuria) are caused by certain mutations in genes encoding regulator components of complement. However, the complement system has been also connected to common diseases such as AMD (age-related macular degeneration), myocardial infarction and stroke. Factor D is an important drug target in complement-mediated diseases. Our research has pointed out that MASP-3 could be an important target too via its activity as the pro-factor D maturase. The main goal of the present proposal is the identification of the protease or proteases that activate MASP-3.

Our research group has had some major contributions in complement research. The function of MASP-1 was clarified as the physiological activator of MASP-2, and the role of MASP-3 was identified as the professional activator of pro-factor D (see above) in our lab. Our advantage over competitors internationally lies in our knowledge of protein chemistry, enzymology, and in general, protein science. Due to the physical proximity of research groups with similar profiles, we have easy access to other methodologies, which are not available in our lab. In the proposed research we plan to apply similar methods that were successfully used for our previous publications.

Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
The complement system, as part of the innate immune system, represents the first line of defense of the body. It has recently moved into the focus of drug development efforts, since its uncontrolled activation, some of them due to deficiencies, has been recognized in many diseases. We have recently shown that MASP-3, a component of the lectin pathway of complement, is responsible for producing factor D, a key component of the alternative pathway. During this process MASP-3 enzymatically cleaves off a peptide from the inactive proenzymic form of factor D, which is called pro-factor D. Since factor D is an important drug target in complement-mediated diseases, MASP-3 has become a potential drug target as well. Moreover, we have shown that MASP-3 circulates predominantly in the active form in human blood, however, the enzyme that activates MASP-3 is unknown. Hence, the main goal of the present proposal is to reveal the activation mechanism of MASP-3. It is likely that the MASP-3-activating enzyme is a protease present in the blood. Deciphering the entire MASP-3/factor D activation route may lead to the discovery of new intervention points for the pharmaceutical industry.




 

Final report

  
Results in Hungarian
Korábban kimutattuk, hogy a komplementrendszer lektin útvonalának egyik szerinproteáz komponense, a MASP-3 fontos szerepet tölt be az alternatív út aktivációja során. A pro-D-faktor hasítása révén előállított D-faktor javarészt már „élesített” (aktív) formában kering vérben, és ezt a hasítást a MASP-3 aktivált formája végzi. Kimutattuk, hogy a MASP-3 nagyobbrészt szintén aktív formában van jelen a vérben. Nem tudtuk azonban, hogy a MASP-3 maga, hogyan aktiválódik. Jelen kutatásaink során azonosítottuk a MASP-3-at aktiváló enzimet. Kimutattuk, hogy a MASP-3 vérben nyugvó körülmények között is aktiválódik, egy a vérplazmában található proteáz által. Kimutattuk, hogy az aktiváció gátolható egy olyan szelektív inhibitorral, ami a dibázikus motívum után hasító proprotein konvertázokat gátolja. Kimutattuk, hogy ezen proteázok közül csak a PCSK6 található meg vérplazmában, továbbá rekombináns PCSK6 képes a MASP-3 aktiválására. Megfejtettük tehát a MASP-3 aktiválódási mechanizmusát, egy a vérben található proprotein konvertáz, a PCSK6 hasítja. Az, hogy proprotein konvertázok képesek bizonyos komplement fehérjék sejten belüli processzálására már korábban is ismert volt. Jelen eredményeink ezen ezim család egy új alapvető funkciójára mutatnak rá, azaz a MASP-3 konstitutív extracelluláris aktivációja révén az komplement alternatív útvonalának működését biztosítják. Kutatásaink egy eddig ismeretlen kapcsolatot tártak fel a komplement rendszer és a proprotein konvertázok között.
Results in English
Previously we showed that MASP-3, a serine protease of the lectin pathway of complement, plays a critical role in the activation of the alternative pathway. Factor D, produced by the proteolytic cleavage of pro-factor D, is present predominantly in the activated form in the blood, and this cleavage is mediated by the activated form MASP-3. We had also shown that MASP-3 also circulates mostly as an active enzyme. It was unknown, however, how MASP-3 is activated. During this project we have identified the MASP-3 activator. First we showed that MASP-3 is activated in “resting” human blood by a plasma protease. We showed that activation of MASP-3 can be prevented by an inhibitor selective for a paired basic amino acid-specific proprotein convertases. We showed that among members this enzyme class only PCSK6 is present in human plasma, furthermore recombinant PCSK6 is capable of activating MASP-3. Hence, we have uncovered the activation mechanism of MASP-3: it is activated by a paired basic amino acid-specific proprotein convertase, PCSK6. Proprotein convertases had been known to process complement components intracellularly. Now, our discovery identifies a novel and centrally important function of this enzyme class: enabling the proper functioning of complement alternative pathway via the constitutive extracellular activation of MASP-3. This finding reveals a hitherto hidden essential link between proprotein convertase and the complement systems.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=130376
Decision
Yes





 

List of publications

  
De Marco Verissimo C, Jewhurst HL, Dobó J, Gál P, Dalton JP, Cwiklinski K: Fasciola hepatica is refractory to complement killing by preventing attachment of mannose binding lectin (MBL) and inhibiting MBL-associated serine proteases (MASPs) with serpins, PLoS Pathog. 18:e1010226. doi: 10.1371/journal.ppat.1010226, 2022
Gábor Oroszlán, Ráhel Dani, Barbara M. Végh, Dóra Varga, Andrea V. Ács, Gábor Pál, Péter Závodszky, Henriette Farkas, Péter Gál, and József Dobó: Proprotein Convertase Is the Highest-Level Activator of the Alternative Complement Pathway in the Blood, Immunol. 2021 May 1;206(9):2198-2205. doi: 10.4049/jimmunol.2000636, 2021
Rasmus Pihl, Rasmus K. Jensen, Emil C. Poulsen, Lisbeth Jensen, Annette G. Hansen, Ida B. Thøgersen, József Dobó, Péter Gál, Gregers R. Andersen, Jan J. Enghild, and Steffen Thiel: ITIH4 acts as a protease inhibitor by a novel inhibitory mechanism, Sci Adv. 2021 Jan 8;7(2):eaba7381. doi: 10.1126/sciadv.aba7381., 2021
V. Michael Holers, Anna Borodovsky, Robert I. Scheinman, Nhu Ho, Joseline R. Ramirez, József Dobó, Péter Gál, Jared Lindenberger, Annette G. Hansen, Dhruv Desai, Rasmus Pihl, Steffen Thiel and Nirmal K. Banda: Key Components of the Complement Lectin Pathway Are Not Only Required for the Development of Inflammatory Arthritis but Also Regulate the Transcription of Factor D, Front Immunol. 2020 Feb 21;11:201. doi: 10.3389/fimmu.2020.00201., 2020
Márta Lídia Debreczeni, Inna Szekacs, Boglarka Kovacs, Andras Saftics, Sándor Kurunczi, Péter Gál, József Dobó, László Cervenak, and Robert Horvath: Human primary endothelial label-free biochip assay reveals unpredicted functions of plasma serine proteases, Sci Rep. 2020 Feb 24;10(1):3303. doi: 10.1038/s41598-020-60158-4., 2020
Erika Kajdácsi, Zsófia Jandrasics, Nóra Veszeli, Veronika Makó, Anna Koncz, Dominik Gulyás, Kinga Viktória Köhalmi, György Temesszentandrási, László Cervenak, Péter Gál, József Dobó, Steven de Maat, Coen Maas, Henriette Farkas, Lilian Varga: Patterns of C1-Inhibitor/Plasma Serine Protease Complexes in Healthy Humans and in Hereditary Angioedema Patients, Front Immunol. 2020 May 5;11:794. doi: 10.3389/fimmu.2020.00794., 2020
Rasmus Pihl, Rasmus K. Jensen, Emil C. Poulsen, Lisbeth Jensen, Annette G. Hansen, Ida B. Thøgersen, József Dobó, Péter Gál, Gregers R. Andersen, Jan J. Enghild, and Steffen Thiel: ITIH4 acts as a protease inhibitor by a novel inhibitory mechanism, Sci Adv. 2021 Jan 8;7(2):eaba7381. doi: 10.1126/sciadv.aba7381., 2021
Péter Gál, József Dobó: Activities of MASPs, The Complement Proteases Associated with Collectins and Ficolins, In: Kishore U., Madan T., Sim R.B. (eds) The Collectin Protein Family and Its Multiple Biological Activities. Springer, Cham. https://doi.org/10.1007/978-3-030-67048-1_3, 2021
Gábor Oroszlán, Ráhel Dani, Barbara M. Végh, Dóra Varga, Andrea V. Ács, Gábor Pál, Péter Závodszky, Henriette Farkas, Péter Gál, and József Dobó: Proprotein Convertase Is the Highest-Level Activator of the Alternative Complement Pathway in the Blood, Immunol. 2021 May 1;206(9):2198-2205. doi: 10.4049/jimmunol.2000636, 2021
Erika Kajdácsi, Zsófia Jandrasics, Nóra Veszeli, Veronika Makó, Anna Koncz, Dominik Gulyás, Kinga Viktória Köhalmi, György Temesszentandrási, László Cervenak, Péter Gál, József Dobó, Steven de Maat, Coen Maas, Henriette Farkas, Lilian Varga: Patterns of C1-Inhibitor/Plasma Serine Protease Complexes in Healthy Humans and in Hereditary Angioedema Patients, Front Immunol. 2020 May 5;11:794. doi: 10.3389/fimmu.2020.00794., 2020
Márta Lídia Debreczeni, Inna Szekacs, Boglarka Kovacs, Andras Saftics, Sándor Kurunczi, Péter Gál, József Dobó, László Cervenak, and Robert Horvath: Human primary endothelial label-free biochip assay reveals unpredicted functions of plasma serine proteases, Sci Rep. 2020 Feb 24;10(1):3303. doi: 10.1038/s41598-020-60158-4., 2020
V. Michael Holers, Anna Borodovsky, Robert I. Scheinman, Nhu Ho, Joseline R. Ramirez, József Dobó, Péter Gál, Jared Lindenberger, Annette G. Hansen, Dhruv Desai, Rasmus Pihl, Steffen Thiel and Nirmal K. Banda: Key Components of the Complement Lectin Pathway Are Not Only Required for the Development of Inflammatory Arthritis but Also Regulate the Transcription of Factor D, Front Immunol. 2020 Feb 21;11:201. doi: 10.3389/fimmu.2020.00201., 2020
Debreczeni ML, Németh Z, Kajdácsi E, Schwaner E, Makó V, Masszi A, Doleschall Z, Rigó J, Walter FR, Deli MA, Pál G, Dobó J, Gál P, Cervenak L: MASP-1 Increases Endothelial Permeability, Front. Immunol. 10:991. doi: 10.3389/fimmu.2019.00991., 2019
Jenny L, Noser D, Larsen JB, Dobó J, Gál P, Pál G, Schroeder V: MASP-1 of the complement system alters fibrinolytic behaviour of blood clots, Mol. Immunol. 114:1-9. doi: 10.1016/j.molimm, 2019
Gál P, Dobó J, Pál G: Comment on "Cutting Edge: Role of MASP-3 in the Physiological Activation of Factor D of the Alternative Complement Pathway", J. Immunol. 203:3091. doi: 10.4049/jimmunol.1901055., 2019
Nagy ZA, Szakács D, Boros E, Héja D, Vígh E, Sándor N, Józsi M, Oroszlán G, Dobó J, Gál P, Pál G: Ecotin, a microbial inhibitor of serine proteases, blocks multiple complement dependent and independent microbicidal activities of human serum, PLoS Pathog. 15:e1008232. doi: 10.1371/journal.ppat.1008232., 2019
Gábor Oroszlán, Ráhel Dani, Gábor Pál, Péter Závodszky, Henriette Farkas, Péter Gál, József Dobó: The activator of MASP-3 in the blood is probably not a component of the complement lectin pathway (in EMCHD2019 - Abstracts), Molecular Immunology 114:410–496, 2019
Nagy ZA, Szakács D, Boros E, Héja D, Vígh E, Sándor N, Józsi M, Oroszlán G, Dobó J, Gál P, Pál G: Ecotin, a microbial inhibitor of serine proteases, blocks multiple complement dependent and independent microbicidal activities of human serum, PLoS Pathog. 15:e1008232. doi: 10.1371/journal.ppat.1008232., 2019
Jenny L, Noser D, Larsen JB, Dobó J, Gál P, Pál G, Schroeder V: MASP-1 of the complement system alters fibrinolytic behaviour of blood clots, Mol. Immunol. 114:1-9. doi: 10.1016/j.molimm, 2019
Debreczeni ML, Németh Z, Kajdácsi E, Schwaner E, Makó V, Masszi A, Doleschall Z, Rigó J, Walter FR, Deli MA, Pál G, Dobó J, Gál P, Cervenak L: MASP-1 Increases Endothelial Permeability, Front. Immunol. 10:991. doi: 10.3389/fimmu.2019.00991., 2019



Back »