|
 |
Details of project |
|
|
| Identifier |
132810 |
| Type |
PD |
| Principal investigator |
Balázsfi, Diána |
| Title in Hungarian |
A bazális előagy sejttípusainak szerepe a fenntartott figyelemben |
| Title in English |
The role of basal forebrain cell types in sustained attention |
| Keywords in Hungarian |
bazális előagy, figyelem, kolinerg, GABAerg, glutamaterg, 5CSRTT |
| Keywords in English |
basal forebrain, attention, cholinerg, GABAerg, glutamaterg, 5CSRTT |
| Discipline |
| Systems neuroscience (Council of Medical and Biological Sciences) | 80 % | | Neuroanatomy and neurophysiology (Council of Medical and Biological Sciences) | 10 % | | Behavioural neuroscience (e.g. sleep, consciousness, handedness) (Council of Medical and Biological Sciences) | 10 % |
|
| Panel |
Neurosciences |
| Department or equivalent |
Lendület Laboratory of System Neurobiology (Institute of Experimental Medicine) |
| Starting date |
2019-12-01 |
| Closing date |
2019-12-31 |
| Funding (in million HUF) |
0.000 |
| FTE (full time equivalent) |
0.07 |
| state |
closed project |
Summary in Hungarian A kutatás összefoglalója, célkitűzései szakemberek számára
Itt írja le a kutatás fő célkitűzéseit a témában jártas szakember számára.
A bazális előagy neuronjai kulcsszerepet játszanak olyan alapvető funkciókban, mint az alvás-ébrenlét ciklus szabályozása, tanulási és memória folyamatok, illetve más kognitív funkciók, mint például a figyelem, éberség. Elsődleges célunk a bazális előagy , ezen belül is a HDB terület szerepének felderítése figyelmi folyamatokban. Korábbi vizsgálatok azt mutatták, hogy a bazális előagyi kolinerg sejtek fontos szerepet játszanak a figyelmi folyamatokban azonban kutatásaink felvetik a nem-kolinerg sejtek szerepét is, mely egy komplexebb szabályozási hálózatot feltételez. A bazális előagy és a prefrontális kéreg között szoros kétirányú kapcsolat van, ezt támasztja alá az is, hogy a bazális előagyi kolinerg neuronok stimulációja befolyásolja a kérgi jelfeldolgozást, hatással van a szinaptikus plaszticitásra, és a tanulási feladatok során az állatok teljesítménye is változik. Keveset tudunk az itt található GABAerg és gluatamaterg sejtek szerepéről a figyelmi folyamatokban, azonban feltételezzük, hogy az irodalomban található ellentmondásokat ezen sejtek specifikus működése magyarázhatja. Az HDB-ben található sejtek aktivitásának vizsgálatára fenntartott figyelmi folyamatok vizsgálatára alkalmas viselkedési tesztet alkalmaztunk (5-választásos sorozatos reakció idő teszt- 5CSRTT). A HDB sejtek oki szerepének vizsgálatára optogenetikai modulációt használunk egy általunk továbbfejlesztett automata tanító rendszer segítségével. Végül, pedig célterületeken való acetilkolin felszabadulást mérjük acetilkolin szenzor használatával, mely segítségével egy még teljesebb képet kaphatunk a HDB figyelmi folyamatokban játszott szerepéről.
Mi a kutatás alapkérdése?
Ebben a részben írja le röviden, hogy mi a kutatás segítségével megválaszolni kívánt probléma, mi a kutatás kiinduló hipotézise, milyen kérdéseket válaszolnak meg a kísérletek.
Irodalomban megtalálható eredmények azt mutatják, hogy a bazális előagyi kolinerg sejtek határozzák meg a figyelmi folyamatokat. Ezzel szemben újabb kutatások egy ennél összetettebb kapcsolatrendszerre hívják fel a figyelmet a kolinerg és a nem kolinerg sejtek között, ennek megfelelően úgy tűnik, hogy kolinerg sejtek fontosabb szerepük van a megerősítéses tanulásban, míg a nem kolinerg sejtek mutattak inkább figyelemfüggő aktivitást. Legfőbb célkitűzésünk, hogy (1) megismerjük az HDB kolinerg, GABAerg és glutamaterg sejteinek szerepét fenntartott figyelemben, ugyanakkor az általunk alkalmazott viselkedési teszt arra is alkalmas, hogy ezt az adott feladat kimentelével/eredményével összefüggésben is vizsgáljuk. (2) Terveink szerint egy olyan sejtaktivitás változáson alapúló klaszterezési eljárást szeretnénk kifejleszteni, mely feltárja a HDB-ben található sejtpopuláció dinamikáját. HDB-ben található sejtek működésének összetettségét a figyelmi teszt különböző fázisaival korreláltatnánk, melyből még több információt nyerhetünk a hálózat működésével kapcsolatban. (3) Optogenetikai technika segítségével feltárnánk az HDB különböző sejttípusainak oki szerepét figyelmi folyamatokban. (4) Végül, pedig a célterületek történő acetilkolin felszabadulás hatását, összefüggéseit vizsgálnánk figyelmi folyamatokban.
Mi a kutatás jelentősége?
Röviden írja le, milyen új perspektívát nyitnak az alapkutatásban az elért eredmények, milyen társadalmi hasznosíthatóságnak teremtik meg a tudományos alapját. Mutassa be, hogy a megpályázott kutatási területen lévő hazai és a nemzetközi versenytársaihoz képest melyek az egyediségei és erősségei a pályázatának!
A pályázat legfőbb célkitűzése, hogy jobban megértsük a HDB figyelmi folyamatokban játszott szerepét. A HDB különböző sejttípusainak jellemzésétől fenntartott figyelmi teszt során azt várjuk, hogy olyan fontos összefüggéseket is feltárhatunk, melyek előrejelezhetik egy esemény kimenetelét. Optogenetikai technika segítségével feltárnánk az HDB különböző sejttípusainak oki szerepét figyelmi folyamatokban. Ha az HDB sejtjeinek aktivitása szoros korrelációt mutat a figyelmi változókkal, akkor ez egy erős érvként szolgál amellett, hogy bazális előagy sejtjeinek kitüntetett feladata van ezen folyamatokban, ugyanakkor ennek hiánya más viselkedési formákban betöltött szerepre utalhat. Az utóbbi esetben a különböző feladati fázisokban alkalmazott optogenetikai modulációk, valamint a teljes HDB populáció átfogó, klaszter alapú elemzése segíthet egy alternatív hipotézis kidolgozásában. Az acetilkolin felszabadulásának vizsgálata az elülső kéregben és más célterületeken segít megfejteni, hogy az acetilkolin felszabadulásának változása mennyire megfelelően gyors-e a figyelem modulálásához szükséges változások követéséhez. Ezenkívül információt nyerhetünk arról is, hogy milyen kapcsolat van a szomatikus akciós potenciál kialakulása és a kortikális acetilkolin koncentráció változása között. Az eredményeinktől azt reméljük, hogy a bazális előagyi sejtek figyelmi folyamatokban játszott szerepének megismerésével hozzájárulhatunk a kognitív funkciók hátterében álló folyamatok jobb megértéséhez, mely új terápiás lehetőségeket nyithat neurodegeneratív betegségek, mint például az Alzheimer kór kezelésében. Az alkalmazott vizsgálómódszerek innovativak, illetve az optogenetikai vizsgálathoz használt automata tanító rendszer feljesztése a jövőben más kísérletekben is hasznosítható lesz.
A kutatás összefoglalója, célkitűzései laikusok számára
Ebben a fejezetben írja le a kutatás fő célkitűzéseit alapműveltséggel rendelkező laikusok számára. Ez az összefoglaló a döntéshozók, a média, illetve az érdeklődők tájékoztatása szempontjából különösen fontos az NKFI Hivatal számára.
Neurodegeneratív betegségek közül a világon 24 millió ember szenved a demencia valamilyen formájában, ezek közül a leggyakoribb az Alzheimer kór, mely a demenciában szenvedő emberek 60-80%-ra jellemző. Az Alzheimer kór egyik legismertebb tünete a memória probléma és a kognitív hanyatlás. A betegségben alkalmazott farmakológiai terápiák csak kis hatékonyságúak, így további vizsgálatok szükségesek a betegség jobb megsimeréséhez. Az agyban látható legszembetűnőbb probléma az idegsejtek számának csökkenése, köztük a bazális előagy területén, ahol a kolinerg sejtek is találhatóak. A kolinerg sejtek csökkenésével és zavart működésével magyarázzák a figyelmi és memória problémákat a betegekben. A bazális előagy neuronjai fontos szerepet játszanak olyan alapvető funkciókban, mint az alvás-ébrenlét ciklus szabályozása, tanulási és memória folyamatok, figyelem és éberség. A bazális előagy egy heterogén struture, mely a kolinerg sejteken kívül GABAerg és glutamaterg sejteket is tartalmaz. Újabb kutatások arra utalnak, hogy a bazális előagyban található kolinerg és nem kolinerg sejtek egy sokkal komplexebb kapcsolatot alkotnak. Úgy tűnik, hogy a kolinerg sejteknek inkább a megerősítéses tanulásban, míg a nem kolinerg sejtek hozhatóak szorosabb összefüggésbe a figyelmi folyamatokkal. Célunk, hogy tisztázzuk az egyes idegsejtek szerepét a figyelmi folyamatokban. Eredményeinktől azt reméljük, hogy hozzájárulhatunk a kognitív funkciók hátterében álló folyamatok jobb megértéséhez, mely új terápiás lehetőségeket nyithat neurodegeneratív betegségek, mint például az Alzheimer kór kezelésében.
| Summary Summary of the research and its aims for experts
Describe the major aims of the research for experts.
The basal forebrain (BF) plays key roles in multiple brain functions, including sleep-wake regulation, attention and learning/memory process. We propose to investigate the role of the BF, especially horizontal diagonal band of Broca (HDB) in attention which influence the learning and memory formation. Earlier hypothesis postulated that attention is linked to the cholinergic cells in the basal forebrain, but our results showed that this picture is more complex, and non-cholinergic cells from the BF has also important role in that. Stimulation of basal forebrain cholinergic neurons enhance cortical processing and visual attention performance including the detection of sensory cues, in which projections from the HDB to the prefrontal cortex are especially important. Less is known about the potential involvement of BF GABAergic and glutamatergic neurons in attention. We hypothesize that the discrepant findings noticed in earlier studies are at least partly due to the differential involvement of these different cell types. To test whether neurons of the HDB indeed show activity patterns correlated with attention, we trained mice on the 5-choice serial reaction time task, which measures the ability of rodents to sustain spatial attention over a large number of trials. To determine the causal role of HDB cell types in sustained attention, we use optogenetic modulation in combination with our automated training system. Finally, we plan to measure acetylcholine release in target areas, applying acetylcholine biosensor for the better understanding of the function of HDB in sustained attention.
What is the major research question?
Describe here briefly the problem to be solved by the research, the starting hypothesis, and the questions addressed by the experiments.
Earlier hypotheses suggested that the activity of cholinergic basal forebrain neurons control sustained attention. However, novel results revealing the activity of cholinergic and non-cholinergic BF neurons uncovered a more complex scenario where cholinergic activity supported a more direct role in reinforcement learning, while non-cholinergic neurons showed attention-related activity. Our main goal is (1) to understand better the role of cholinergic, GABAergic and glutamatergic neurons in the HDB, we will determine the behavioral correlates of these cell types separately in the 5CSRTT with respect to activity in the foreperiod related to sustained attention, accuracy, premature responses, cue and reward presentations. (2) Implement a clustering model of firing rate changes to reveal HDB population dynamics during sustained attention. We plan to go beyond this somewhat simplistic characterization and reveal the natural complexity of HDB population dynamics throughout different phases of the sustained attention task. (3) Applying specific optogenetic manipulations of the different HDB cell types to understand their casual significance in attention. (4) Determine acetylcholine release in target areas during sustained attention and measure acetylcholine release dynamics directly in cortical target areas to reveal their relationships with attentional processing.
What is the significance of the research?
Describe the new perspectives opened by the results achieved, including the scientific basics of potential societal applications. Please describe the unique strengths of your proposal in comparison to your domestic and international competitors in the given field.
The main aim of the proposed research is to better understand the role of the HDB in sustained attention. We expect that the characterization of different HDB cell types in a sustained attention task will reveal important correlations with task variables such as cue anticipation that will inform us about potential function in attention. With optogenetic technique we can determine the causal role of different types of HDB neurons in attention processes. Correlations with attention-relevant variables supported by behavioral changes induced by optogenetic manipulations may provide a strong argument for an important role in attention; on the flip side, a lack of these effects would argue for different behavioral roles. In the latter case, optogenetic manipulations in different task phases, as well as a comprehensive, cluster-based analysis of the full HDB population will help formulate a strong alternate hypothesis. Investigating acetylcholine release in the frontal cortex and other target areas will help decipher how acetylcholine concentration is fluctuating at a time scale fast enough for attentional modulations. In addition, it will provide information on how direct the link between somatic action potentials and cortical acetylcholine concentration is, which is currently debated based on theories of local control of vesicle release.
In the future, we hope that insights gained here by the participation of BF neurons in attention and other cognitive processes will contribute to a more mechanistic understanding of cognition that can serve as a basis for the development of novel treatment strategies for neurodegenerative diseases, such as Alzheimer’s disease. The proposed experiments are innovative in experimental and analysis tools and carry translational values. The development of automated training system for the optogenetical studies can be useful to answer other scientific questions in the future.
Summary and aims of the research for the public
Describe here the major aims of the research for an audience with average background information. This summary is especially important for NRDI Office in order to inform decision-makers, media, and others.
Dementias are responsible for the greatest burden of neurodegenerative diseases, since about 24 million people worldwide suffers from some kind of dementia, Alzheimer’s disease (AD) corresponds to 60-80% of all cases of dementia. The most prominent clinical sign of the AD is the memory loss and cognitive decline. Therapies are only have a modest efficacy in the treatment of AD patients, further research needed. One pathological hallmark of the disease is a great cell loss in several brain areas, such as cholinergic cells in the basal forebrain, which cause impaired attention and memory problems in patients. BF has been implicated in variety of brain functions such as arousal, sleep-wake cycle, attention, learning/memory processes, plasticity. BF is a largely heterogeneous structure, it contains cholinergic, GABAergic and glutamatergic neurons. Novel results revealing the activity of cholinergic and non-cholinergic basal forebrain neurons uncovered a more complex scenario where cholinergic activity supported a more direct role in reinforcement learning, while non-cholinergic neurons showed attention-related activity. We propose to make this picture clearer, we propose to investigate multiple basal forebrain cell types in parallel in the context of attention. We hope that our results will contribute to a more mechanistic understanding of cognition that can serve as a basis for the development of novel treatment strategies for neurodegenerative diseases, such as Alzheimer’s disease.
|
|
|
|
|
