Enantiomeregységes 2-izo-oxa- és 2-izocefém származékok szintézise
Title in English
Synthesis of enantiomerically pure 2-iso-oxa- and 2-isocephems
Panel
Chemistry 2
Department or equivalent
Department of Organic Chemistry and Technology (Budapest University of Technology and Economics)
Participants
Nyitrai, József Sánta, Zsuzsanna
Starting date
2002-01-01
Closing date
2005-12-31
Funding (in million HUF)
4.210
FTE (full time equivalent)
0.00
state
closed project
Final report
Results in Hungarian
1. L- és D-treoninból kiindulva megoldottuk a célul kitűzött 4 diasztereomer transz-7-(1-hidroxietil)-2-izoxacefém-4-karbonsavak előállítását, melyek közül az egyik konfigurációja (alfaR,6S,7S) megegyezik a Tienamicin megfelelő szénatomjainak konfigurációjával. Ezeket a vegyületeket biológiai hatásvizsgálat céljából két laboratóriumnak megküldtük.
2. Megoldottuk a cisz-acetoxi-észterek redukcióját a megfelelő diollá. Az ebből egyszerűen képezhető dimezil vegyület gyűrűzárásával azonban nem jutottunk a kívánt 7-(1-hidroxietil)-2-izoxacefém vegyülethez.
Kísérleteket végeztünk a primer és szekunder OH csoport megkülönböztetésére a cukorkémiában ismeretes tritilezés/acetilezés/detritilezés módszerével. A módszer a két OH csoport térközelsége miatt nem hozta meg a kívánt eredményt, intramolekuláris átacetileződés játszódott le.
Ezért új stratégiát kerestünk a cisz gyűrűannelációjú 2-izoxacefémek előállítására, megváltoztatva a korábban alkalmazott védőcsoportokat. Dibenzil-malonátból kiindulva jutottunk a megfelelő 7-(1-acetoxietil)-2-izoxacefém-4-karbonsav-benzil-észterekhez.
Ezen molekulák dezacetilezése azonban a várt 1-hidroxietil-származékok helyett etilidén oldalláncot tartalmazó vegyületeket eredményezett. Az ezekből nyerhető karbonsavak szintén rendelkezhetnek béta-laktamázgátló-hatással.
Results in English
1. In accordance with our original aim all the four possible diastereisomeric trans-7-(1-hydroxyethyl)-2-iso-oxacephem-4-carboxylic acids have been synthesized starting with L- and D-threonine. One of them exhibits the same configurations on the distinguished carbon atoms (alphaR,6S,7S) as the carbapenem antibiotics, Thienamycin. Samples of these compounds have been sent for antibacterial and beta-lactamase inhibitory investigations to two laboratories.
2. Reductions of the cis-acetoxy-esters to the corresponding diols have also been solved, but the dimesylates couldn’t be transformed to the 7-(1-hydroxyethyl)-2-iso-oxacephems. Studies have been performed in order to distinguish the primary and secondary OH groups using tritylation/acetylation/detritylation method well known in sugar chemistry. This method hasn’t provided the secondary acetoxy compound in our cases because of the spatial proximity of the two hydroxyl groups. A transacetylation has occurred.
A new protecting group strategy has been used for the synthesis of cis anellated 2-iso-oxacephems. 7-(1-Acetoxyethyl)-2-iso-oxacephem-4-carboxylic acid benzyl esters have been prepared starting with dibenzyl-malonate. The de-acetylation of these compounds has provided compounds having an ethylydene side-chain instead of the desired 1-hydroxyethyl derivatives. The corresponding unsaturated acids might exhibit beta-lactamase inhibitory effect.
Zs. Sánta, J. Nagy, L. Párkányi, J. Nyitrai: Synthesis of Enantiomerically Pure 2-Isoxacephems, Monatshefte für Chemie/Chemical Monthly 135, 671-684, 2004
Zs. Sánta, J. Nagy, L. Párkányi, J. Nyitrai: Stereoselective Synthesis of Enantiomerically Pure 2-Iso-oxacephems, 10th Blue Danube Symposium on Heterocyclic Chemistry, Vienna, 2003
Zs. Sánta, J. Nagy, J. Nyitrai, L. Párkányi: Enantiomeregységes 2-izoxacefémvázas vegyületek szintézise, MKE, Vegyészkonferencia, Hajdúszoboszló, Jún.26-28, 2003
Zs. Sánta, L. Párkányi, I. Németh, J. Nagy, J. Nyitrai: Synthesis of Pure Methyl [(2S,3R,alphaR)-1-(3-bromo-4-methoxyphenyl)-3-(alpha-acetoxy)ethyl-4-oxoazetidine-2-carboxylate] and its Enantiomer, Tetrahedron: Asymmetry, 12, 89-94., 2001
Zs. Sánta, J. Nagy, J. Nyitrai: Synthesis of Enantiomerically Pure 2-Isoxacephems Analogues of Thienamycine, XX. ICHC Palermo, 2005
