Sejt-sejt és sejt-mátrix interakciók szerepe a progresszív vesefibrózis patomechanizmusában
Title in English
The role of cell-cell and cell-matrix interactions in the pathomechanism of progressive renal fibrosis
Panel
Cellular and Developmental Biology
Department or equivalent
1st Dept. of Internal Medicine (Semmelweis University)
Participants
Antus, Balázs Deák, György Fintha, Attila Huszár, Tamás Masszi, András
Starting date
2003-01-01
Closing date
2007-12-31
Funding (in million HUF)
10.503
FTE (full time equivalent)
0.00
state
closed project
Final report
Results in Hungarian
A transforming growth factor-beta (TGF) által indukált epithelialis-mesenchymalis transzformáció (EMT) szabályozásában az ERK, a p38-beta MAP kináz, a Smad2 és a Smad3 fehérje is részt vesz.
A TGF konfluens sejtrétegben nem idézett elő EMT-t, a sejtkapcsolatok szétkapcsolása visszaállította a TGF EMT-t indukáló hatását. A TGF hatására bekövetkező simaizomsejt aktin (SMA) fehérje termelődés beta-catenin dependens. MOdellünk szerint az EMT kialakulásához epithel sérülés és TGF hatás együttesen szükséges.
Az adherens junctiok szétkapcsolása aktiválta a p21 Rho GTP-ázt, a Rho kinázt (ROK) és ezen keresztül a myosin könnyű lánc (MLC) kinázt.
A sejtkapcsolatok dezintegrációja és a SMA transzkripció közötti kapcsolatban szerepe van a serum response factor (SRF) és a myocardin-related transcription factor (MRTF) Rho dependens nukleáris transzlokációjának.
A RhoA mellett a p21 Rac1 és a CDC42 is hozzájárulnak az EMT kiváltásához, míg a p21 Ras GTP-áz gátolta azt.
Tubulus sejtekben az angiotenzin II tirozin kinázok közreműködésével fokozta a Plasminogen Activator Inhibitor-1 promóter aktivitását. A proximális renin promóter e sejtekben angiotenzin II hatására paradox módon aktiválódik, s e hatásban a tirozin kinázok mellett a c-Jun-N-terminal Kinase is részt vesz.
Végül igazoltuk, hogy a tubulus sejtekben az I. típusú discoidin domain receptor expresszálódik, s e receptort az I. típusú kollagén aktiválja.
Results in English
ERK, p38-beta MAP kinase, Smad2 and Smad3 proteins contribute to the epithelial-mesenchymal transformation (EMT) induced by transforming growth factor-beta (TGF) in renal tubular cells.
TGF did not induce EMT in confluent cultures but TGF readily transformed tubular cells after disruption of cell contacts. Smooth muscle cell actin (SMA) expression was beta-catenin dependent. We suggest a “two hit” model where both epithelial injury and TGF effect are necessary to induce EMT.
Disruption of adherent junctions activated p21 Rho GTP-ase, Rho kinase (ROK) and myosin light chain (MLC) phosphorylation.
Rho dependent nuclear translocation of serum response factor (SRF) and myocardin-related transcription factor (MRTF) contributed to SMA transcription induced by disruption of cell contacts.
In addition to Rho A both p21 Rac and CDC42 contribute to induction of EMT whereas p21 Ras GTP-ase inhibited this process.
Angiotensin II stimulated the activity of the Plasminogen Activator Inhibitor-1 promoter through tyrosine kinases in tubular cells. Interestingly, angiotensin II induced a paradoxical activation of the proximal renin promoter in these cells. Both tyrosine kinases and the c-Jun-N-terminal Kinase contributed to this effect.
Finally, we have demonstrated the expression of type I discoidin domain receptor in proximal tubular cells. We have shown that tyrosine phosphorylation of these receptors is induced by fibrillary type I collagen.
L Fan, A Sebe, Z Péterfi, A Masszi, O D Rotstein, C A McCulloch, K Szászi, I Mucsi and A Kapus: Cell contact-dependent regulation of epithelial-myofibroblast transition via the Rho-Rho kinase-phospho-myosin pathway, Mol Biol Cell. 2007 Jan 10; [Epub ahead of print, 2007
T. Terebessy, A. Masszi, A. Sebe, A. Fintha, T. Huszar, L. Rosivall, I. Mucsi: Regulation of the human reninpromoter by angiotensin II in renal tubular cells, Nephrol Dial Transplant. 2004 Sep;19(9):2184-91, 2004
A Sebe, Suvi-Katri Leivonen, A Masszi, Laszlo Rosivall, Veli-Matti Kahari, I Mucsi: Transforming growth factor-beta differentially activates Smad2 versus Smad3 transcriptional activity to induce smooth mucle cell actin expression in renal tubular cells, XLIII. ERA-EDTA Congress, Glasgow, 2006. július 15-18, 2006
Attila Sebe, Zalan Peterfi, Lingzhi Fan, Ana Thirone, Laszlo Rosivall, Istvan Mucsi, Andras Kapus: Differential effects of Rho-family GTPases and Ras on the cell contact-dependent regulation of the smooth muscle actin promoter during epithelial-mesenchymal transition, Annual Meeting of the American Soc. for Cell Biology, San Diego, Dec 9-13, 2006, 2006
A Masszi, L Fan, L Rosivall, CA McCulloch, OD. Rotstein, I Mucsi and A Kapus: Integrity of cell-cell contacts is a critical regulator of TGF-beta-induced epithelial-to-myofibroblast transition: role for beta-catenin, Am J Pathol. 2004 Dec;165(6):1955-1967, 2004
A Fintha, A Sebe, A Masszi, T Terebessy, T Huszár, L Rosivall, I Mucsi:: Angiotensin II activates plasminogen activator inhibitor-I promoter in renal tubular epithelial cells via the AT1 receptor, Acta Physiol Hung 94(1): 19-30 2007, 2007
I Mucsi, L Rosivall:: Epithelial-mesenchymal transition in renal tubular cells in the pathogenesis of progressive tubulo-interstitial fibrosis, Acta Physiol Hung 94(1): 117-131 2007, 2007
Attila Sebe, Suvi-Katri Leivonen, Attila Fintha, Andras Masszi, Laszlo Rosivall, Veli-Matti Kähäri, Istvan Mucsi: Transforming Growth Factor-beta Induced Alpha-SMA Expression in Renal Proximal Tubular Cells is Regulated by p38 Mitogen Activated Protein Kinase, Extracellular Signal Regulated Protein Kinase1,2 and the Smad Signaling During Epithelial-Myofibroblast Transdifferentiation, Közlésre benyújtva, 2007
Attila Sebe, Lingzhi Fan, Zalán Péterfi, András Masszi, Ori. D. Rotstein, Katalin Szászi, László Rosivall, István Mucsi and András Kapus: Contribution of the Rac1/CDC 42 – PAK pathway to the cell contact-dependent regulation of epithelial-myofibroblast transition in renal tubular cells, Közlésre benyújtva, 2007
Istvan Mucsi, Andras Masszi, Attila Fintha, Laszlo Rosivall and Wolfgang F Vogel: Signaling capacity of Discoidin Domain Receptors in renal tubular cells, Közlésre benyújtva, 2007
