Az őssejtek részvétele a máj regenerációban és a carcinogenezisben
Title in English
The role of stem cells in liver regeneration and carcinogenesis
Panel
Cellular and Developmental Biology
Department or equivalent
Dept. of Pathology and Experimental Cancer Research (Semmelweis University)
Participants
Mohos, Anita Paku, Sándor
Starting date
2003-01-01
Closing date
2007-12-31
Funding (in million HUF)
11.280
FTE (full time equivalent)
0.00
state
closed project
Final report
Results in Hungarian
Ovális sejtes reakció indulásakor a patkány májában sajátos fenotípusú CK19+/7- ductulusok hámsejtjei kezdenek proliferálni. Ez alapján arra lehet következtetni, hogy a máj őssejtek ebben a kompartmentben találhatóak. A CK19+/7- ductulusok hosszú, olykor elágazódó képleteket alkotnak, melyek nem terjednek be a hepatocyták közé. Ez a sajátos epeút fenotipus csak postnatalisan alakul ki.
Az ovális sejtek többféle megoszlásban is képesek hepatocytákká differenciálódni, de celluláris szinten a differenciálódási program azonosnak tűnik. A folyamat HNF4 expresszióval és a bazális membrán degradálódásával kezdődik, amit gyorsan követ az epeút markerek (OV6,Cx43, integrin 1) eltűnése, a hepatocyta tulajdonságok (CYP, CD26, Cx32, integrin 1) megjelenése.
A differenciálódás folyamata felgyorsítható hepatocyta mitogénekkel. Az ezt követő regeneráció szérum szinten is javuló májfunkcióval jár kísérleti állatokban.
Csontvelő sejtekből nem sikerült transzdifferenciálódás útján hepatocytákat előállítanunk. Eredményeink szerint az ovális sejteken leírt haemopoetikus marker (Thy-1) is valójában az ovális sejtekkel szoros kontaktusban levő stellát sejtekben expresszálódik.
A májukban fokozott mértékben TGF-t termelő transzgén egerekben a tioacetamid indukált májfibrosis felgyorsulása a regresszió lelassulása volt megfigyelhető.
Results in English
There are biliary ductules in the rat liver with a unique CK19+/7- phenotype. This special immunophenotype develops only in the postnatal life These are the ductules which are proliferating first at the beginning of oval cell proliferation, indicating that they may harbour the hepatic stem cell compartment. These ductules, contrary to the traditional view of canals of Hering form occasionally long, winding and branching tubules but they do not spread into the liver lobule.
The oval cells are able to differentiate into hepatocytes in different distributions. But the differentiation program on cellular level seems identical. The process is initiated by the upregulation of HNF-4 and the degradation of the basement membrane. This is followed by the disappearance of biliary markers (e.g. OV6,Cx43, 6 integrin) and expression of hepatocytic markers (CYP enzymes, Cx32, 1 integrin, CD26). The differentiation can be accelerated by primary hepatocyte mitogens. The improved hepatic function can be detected after the differentiation even in the serum of the animals.
We did not succeed to generate hepatocytes from bone marrow cells by transdifferentiation. We also studied the expression of a haemopoetic stem cell marker, Thy-1 in our oval cell proliferation model and found it to be present not on the oval cells, as it had been reported, but on the stellate cells.
Accelerated liver fibrosis and decelerated regression was observed following thioacetamide treatment in transgenic mice overexpressing TGF-beta in their liver.
Nagy Péter, Pados Kornélia: Az őssejtek szerepe a daganatok kialakulásában, Orvosképzés 3:145-150,, 2006
Schnur J, Oláh J, Szepesi Á, Nagy P, Thorgeirsson SS: Thioacetamide-induced hepatic fibrosis in transforming growth factor beta-1 transgenic mice, Eur. J. Gastroenterol Hepatol 16:127-133, 2004
Paku S, Nagy P, Kopper L, Thorgeirsson SS: 2-acetylaminofluorene dose-dependent differentiation of rat oval cells into hepatocytes:confocal and electron microscopic studies, Hepatology 39:1353-1361, 2004
Schaff Zs, Nagy P: Diffúz májbetegségek patomechanizmusában szerepet játszó új tényezők: apoptosis és őssejtek, Orvosi Hetilap 145:1787-1793, 2004
Görög D, Regöly-Mérei L, Paku S, Kopper L, Nagy P: Alpha-fetoprotein expression is a potential prognostic marker in hepatocellular carcinoma, World Journal of Gastroenterology 11:5015-5018, 2005
Paku S, Dezső K, Kopper L, Nagy P: Immunohistochemical analysis of cytokeratin 7 expression in resting and proliferating biliary structures of rat liver, Hepatology 42:863-870, 2005
Nagy P: Immunohistochemical characterization of hepatic ductular reaction in Wilson's disease, Virchows Archiv 447, 303, 2005
Nagy P, Görög D, Regöly-Mérei J: Immunohistochemical characterization of human hepatocellular carcinomas, Eur. J. Cancer Suppl 1(5) 234, 2004
Nagy Péter, László Viktória, Schaff Zsuzsa: A hepatokarcinogenezis folyamata humán májban, Magyar Onkológia 50:107-113, 2006
