Role of ErbB receptors in epithelial tumors: receptor tyrosine kinases as targets for anticancer therapy.  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
43061
Type K
Principal investigator Szöllősi, János
Title in Hungarian ErbB receptorok szerepe epitél eredetű tumorokban: receptor tirozinkinázok, mint a tumor ellenes terápiák lehetséges target molekulái.
Title in English Role of ErbB receptors in epithelial tumors: receptor tyrosine kinases as targets for anticancer therapy.
Panel Molecular and Structural Biology and Biochemistry
Department or equivalent Department of Biophysics and Cell Biology (University of Debrecen)
Participants Barok, Márk
Fazekas, Zsolt
Horváth, Gábor
Ibrahim Shehu, Mustapha
Petrás, Miklós
Sebestyén, Zsolt
Vereb, György
Zsebik, Barbara
Starting date 2003-01-01
Closing date 2006-12-31
Funding (in million HUF) 17.672
FTE (full time equivalent) 0.00
state closed project





 

Final report

  
Results in Hungarian
Az erbB2-erbB2 és erbB2-erbB1 molekulák homo- és heteroasszociációja – akárcsak más erbB hetero-oligomereké – fontos szerepet játszhatnak a jelátvitelben így az immunoterápiában is. Kísérleteket végeztünk annak felderítésére, hogyan modulálja ezt a folyamatot más kölcsönható molekulák, pl. integrinek, CD44 (hialuronsav receptor) sejtfelszíni jelenléte. Az ErbB2 ellenes immunterápia (trastuzumab kezelés) során kialakuló trastuzumab rezisztencia lehetséges okait is vizsgáltuk. FRET eredményeink alapján elkészítettük ErbB2 dimer molekuláris modelljét. A trastuzumab rezisztens JIMT-1 ill. MKN-7 valamint a szenzitív SKBR-3 és N87 tumor sejtvonalakon végzett összehasonlító kísérleteink alapján megállapítottuk, hogy a trastuzumab kezelés korai elkezdésével még a rezisztens sejtek esetén is részleges válasz érhető el. A xenograft kísérletek rámutattak arra, hogy az antitest által közvetített citotoxicitás (ADCC) a trastuzumab kezelés kedvező hatásának elsődleges oka. A geldanamycin ill. 17AAG sejtosztódást gátló hatása hatékonyabbnak bizonyult trastuzumab rezisztens sejtekben. Ugyanakkor a CD44 leszabályozása, valamint a hialuronsav szintézis gátlása növelte a trastuzumab kezelés hatékonyságát. Mindezek az eredmények arra utalnak, hogy célzott adjuváns kezelés nagymértékben fokozhatják a trastuzumab terápia hatékonyságát.
Results in English
Homo- and heteroassociations of erbB2-erbB2 and erbB2-erbB1 molecules – similarly to that of other ErbB hetero-oligomers – play an important role in signal transduction and immunotherapy. Our experiments aimed to reveal whether the cell surface presence of interacting molecules such as integrin and CD44 (receptor for hyaluronic acid) molecules can modulate these processes. We have also studied the possible causes of trastuzumab resistance developing during the ErbB2 targeted immunotherapy. We have prepared a useful molecular model of ErbB2 dimer on he basis or our FRET results. By comparing the behavior of trastuzumab resistant (JIMT-1 and MKN-7) and sensitive (SKBR-3 and N87) tumor cell lines we found that early trastuzumab treatment can be partially beneficial even in resistant cell lines. It was also revealed that the primary reason of the efficacy of trastuzumab treatment in xenograft models is the antibody dependent cell citotoxicity (ADCC). The treatment using geldanamycin or its derivative 17AAG was more efficient in trastuzumab resistant cells than in sensitive cells. Downregulation of CD44 and inhibition of synthesis of hyaluronic acid increased the efficiency of the trastuzumab treatment. These results suggest that targeted adjuvant therapy can significantly enhance the efficacy of the trastuzumab therapy.
Full text http://real.mtak.hu/900/
Decision
Yes





 

List of publications

  
Horváth, G., Petrás, M., Szentesi, G., Fábián, F., Park, J. W., Vereb, G., Szöllősi, J.: Selecting the right fluorophores and flow cytometer for fluorescence resonance energy transfer measurements., Cytometry, 65A:148-157., 2005
Vereb, G., Szöllősi, J., Damjanvich, S., Matkó, J.: Exploring membrane microdomains and functional protein clustering in live cells with flow and image cytometric methods., In: Reviews in Fluorescence (Eds: Geddes C. D. and Lakowicz J. R) Kluwer Academic / Plenum Publishers, New York, pp. 99-120., 2004
Matkó, J., Szöllősi, J.: Regulatory aspects of membrane microdomain (raft) dynamics in live cells. A biophysical approach., In: Membrane Microdomain Signaling: Lipid Rafts in Biology and Medicine. (Ed: Mattson, M. P.) Humana Press Inc., Totowa, NJ, pp. 15-46., 2004
Nagy, P., Bene, L., Hyun, W. C., Vereb, G., Braun, M., Antz, C., Damjanovich, S., Paysan, J., Park, J. W., Szöllősi, J.: Novel calibration method for flow cytometric fluorescence resonance energy transfer measurements between visible fluorescent proteins., Cytometry, 67A:86-96, 2005
Vereb, G., Szöllősi, J., Nagy, P., Matkó, J., Mátyus L., Damjanovich, S.: Dynamic, yet structured. The cell membrane three decades after the Singer-Nicolson model., Proc. Natl. Acad. Sci. USA., 100, 8053-8058., 2003
M. Tufeanu, Z. Fazekas, M. Petrás, J. Isola, G. Vereb, J. Szöllősi: Association of ErbB2, β1 integrin and lipid rafts on tumor cells, Cytometry, 2004. 59A: 79. ISAC XXII International Congress, 2004. May 22-27, Montpellier, France, 2004
S. Diermeier, G. Horváth, El. Schmidt-Bruecken, R. Knuechel, G. Brockhoff, J. Szöllősi, F. Hofstaedter: Inhibitory and stimulatory effects of growth factors and Herceptin on cell proliferation mediated by specific ErbB-receptor interaction and activation, Cytometry, 2004. 59A: 70. ISAC XXII International Congress, 2004. May 22-27, Montpellier, France, 2004
Mocanu, M., Fazekas, Z., Petrás, M., Nagy, P., Sebestyén, Z., Isola, J., Tímár, J., Park, J. W., Vereb, G., Szöllősi, J.: Associations of ErbB2, β1-integrin and lipid rafts on Herceptin® (Trastuzumab) resistant and sensitive tumor cell lines, Cancer Letters, 227:201-212., 2005
Szentesi, G., Horváth, G., Bori, I., Vámosi, G., Szöllősi, J., Gáspár, R., Damjanovich, S., Jenei, A., Mátyus, L.: Computer program for determining fluorescence resonance energy transfer efficiency from flow cytometric data on a cell-by-cell basis., Comput. Methods Programs Biomed., 75:201-211., 2004
Vámosi, G, Bodnár, A., Vereb, G., Jenei, A., Goldman, C. K., Langowski, J., Tóth, K., Mátyus, L., Szöllősi, J., Waldmann, T. A., Damjanovich, S.: IL-2 and IL-15 receptor alpha-subunits are coexpressed in a supramolecular receptor cluster in lipid rafts of T cells., Proc. Natl. Acad. Sci. USA. 101:11082-11087., 2004
Vereb, G., Matkó, J., Szöllősi, J.: Cytometry of fluorescence resonance energy transfer., Methods Cell Biol. 75:105-152., 2004
Bagossi, P., Horváth, G., Vereb, G., Szöllősi, J., Tőzsér, J.: Molecular modeling of nearly full-length ErbB2 receptor., Biophys J., 88: 1354-1363, 2005
Diermeier, S., Horváth, G., Knuechel-Clarke, R., Hofstaedter, F., Szöllősi, J., Brockhoff, G.: Epidermal growth factor receptor coexpression modulates susceptibility to Herceptin in HER2-neu overexpressing breast cancer cells via specific erbB-receptor interaction, Exp. Cell Res., 304:604-619., 2005
J. Szöllősi, P. Nagy, G. Vereb.: New trends in flow cytometry., 1st Congress of Czech Flow Cytometic Society. May 11-14, 2003, Brno, Czech Republic., 2003
J. Szöllősi: Role of lipid rafts in the organization of receptor complexes. Microdomains, Lipid Rafts and Cavaolae., EuroConference on Lipid Rafts. 17-22, May 2003, Tomar, Portugal, 2003
M. Petrás, Z. Fazekas, G. Vereb. J. Szöllősi: ErbB receptorok asszociációjának in situ vizsgálata tumorsejtek felszínén kétoldali fluoreszcencia energia transzfer segítségével., XXXIII. Membrán Transzport Konferencia, 2003. május 20-23. Sümeg, 2003
B. Zsebik, Z. Fazekas, M. Petrás, J. Szöllősi, G. Vereb: ErbB2 receptorok homoasszociációja és tirozin foszforilációja humán emlőtumor sejtekben., XXXIII. Membrán-Transzport Konferencia, 2003. május 20-23. Sümeg, 2003
Z. Fazekas, M. Petrás, G. Vereb, J. Szöllősi: Kétoldali fluoreszcencia energia transzfer: Egy új módszer ErbB receptorok asszociációjának in situ vizsgálatára tumorsejtek felszínén., A Magyar Biofizikai Társaság XXI. Kongresszusa. 2003. augusztus 24-27. Szeged, 2003
G. Vereb, P. Nagy, G. Vámosi, A. Bodnár, B. Zsebik, L. Ujlaky-Nagy, E. Friedlander, Z. Bacsó, I. Gombos, S. Damjanovich, J. Szöllősi, J. Matkó: Flow and imaging cytometric analysis of membrani microdomains (rafst) in live cells., 8th Conference on Methods and Applications of Fluorescence. August 24-27, 2003, Prague, Czech Republic, 2003
J. Szöllősi, G. Horváth, G. Vereb: : FRET in flow and image cytometry., European Summer School. Advanced Immunological Techniques. September 4-11, 2003, Hortobágy-Epona and Debrecen, Hungary., 2003
A. Jenei, L. Mátyus, R. Gáspár, J. Szöllősi, S. Damjanovich: Atomic force microscopy of cells., European Summer School. Advanced Immunological Techniques. September 4-11, 2003, Hortobágy-Epona and Debrecen, Hungary., 2003
G. Vereb, Z. Fazekas, J. Szöllősi: Fluorescence microscopy as a versatile tool to detect different hierarchical levels of membrant protein organization., European Summer School. Advanced Immunological Techniques. September 4-11, 2003, Hortobágy-Epona and Debrecen, Hungary., 2003
E. Friedländer, D. Lidke, D. Arndt-Jovin, T. Jovin, J. Szöllősi, G. Vereb: Cell stimulation using Herceptin® covered magnetic beads., . International School of Biophysics, Non-Invasive Biophysical Methods and their application in Biology and medicine, Gaiser, Romania, 2003 October 15-18., 2003
Vereb György, Zsebik Barbara, Friedlander Elza, John W. Park, Szöllősi János: Az ErbB2 tirozinkináz mint immunterápiás target., Immunfarmakológiai Konferencia, Debrecen, 2003. december 12., 2003
Szöllősi János, Horváth Gábor, Bagossi Péter, Tőzsér József, John W. Park, Vereb György: Az ErbB2 három-dimenziós szerkezetének és molekuláris asszociációinak jelentősége emlőtumorok antitestterápiájában, Immunfarmakológiai Konferencia, 2003. december 12, Debrecen, 2003
Friedländer Elza, Zsebik Barbara, Nagy Péter, Donna J. Arndt-Jovin, Szöllősi János, Vereb György: Az ErbB receptorok jelátvitele trastuzumab-szenzitív és rezisztens sejtvonalakon: lokális stimuláció mikrogyöngyökkel és kvantitatív digitális mikroszkópia., Immunfarmakológiai Konferencia, Debrecen, 2003. december 12., 2003
Szöllősi János: Új fluoreszcens jelzők a citometriában, IV. Sejtanalitika Magyar Konferencia, 2004. május 6-8. Budapest., 2004
Barok Márk, Fazekas Zsolt, Vereb György, Szöllősi János: Mikrometasztázisok kimutatása Herceptin rezisztens és érzékeny emlőrák xenograftokban, IV. Sejtanalitika Magyar Konferencia, 2004. május 6-8. Budapest., 2004
Fazekas Zsolt, Petrás Miklós, Vereb György, Szöllősi János: Multimolekuláris komplexek sejtfelszíni eloszlásának vizsgálata kétoldali FRET módszerrel, IV. Sejtanalitika Magyar Konferencia, 2004. május 6-8. Budapest, 2004
Fábián Ákos, Horváth Gábor, Szöllősi János: Molekuláris receptor asszociáció vizsgálata konfokális mikroszkóppal pixelenkénti energia transzfer méréssel, IV. Sejtanalitika Magyar Konferencia, 2004. május 6-8. Budapest, 2004
Friedländer Elza, Zsebik Barbara, Nagy Péter, Szöllősi János, Vereb György:: ErbB receptorok aktivációjának vizsgálata ligand-derivatizált mikrogyöngyökkel: a Herceptin rezisztencia lehetséges molekuláris okai JIMT-1 sejteken, IV. Sejtanalitika Magyar Konferencia, 2004. május 6-8. Budapest, 2004
Horváth Gábor, Vereb György, Szöllősi János: ErbB2 dimerizáció élő sejtek felszínén: energia transzfer mérésekkel kiegészített molekula modellezés, IV. Sejtanalitika Magyar Konferencia, 2004. május 6-8. Budapest., 2004
Juhász Judit, Friedländer Elza, Horváth Gábor, Vereb György, Szöllősi János: ErbB2 „shedding” mutánst expresszáló CHO sejtvonal előállítása és jellemzése, IV. Sejtanalitika Magyar Konferencia, 2004. május 6-8. Budapest., 2004
Pályi Krekk Zsuzsanna, Horváth Gábor, Fazekas Zsolt, Vereb György, Szöllősi János: ErbB2 és CD44 receptorok sejtfelszíni eloszlásának változása hialuronsav kezelés hatására, IV. Sejtanalitika Magyar Konferencia, 2004. május 6-8. Budapest., 2004
Magda Tufeanu, Fazekas Zsolt, Petrás Miklós, Vereb György, Szöllősi János: Herceptin rezisztens és szenzitív sejtvonalak erbB2, béta-1 integrin és lipid raft asszociációjának vizsgálata, IV. Sejtanalitika Magyar Konferencia, 2004. május 6-8. Budapest, 2004
László Ujlaky-Nagy, János Szöllősi, György Vereb: Organization of PDGF on glioblastoma cell surfaces, IV. Sejtanalitika Magyar Konferencia, 2004. május 6-8. Budapest, 2004
Zsebik Barbara, Horváth Gábor, Petrás Miklós, Szöllősi János, Vereb György: Herceptin-rezisztens emlőtumorok adjuváns terápiájának lehetőségei Herceptin és 17AAG kombinációjával, IV. Sejtanalitika Magyar Konferencia, 2004. május 6-8. Budapest, 2004
J. Szöllősi, P. Nagy, M. Tufeanu, G. Vereb: Role of lipid rafts in organization of receptor complexes., Cytometry, 2004. 59A: 85. ISAC XXII International Congress, 2004. May 22-27, Montpellier, France, 2004
G. Vereb, P. Nagy, B. Zsebik, E. Friedlander, J. Isola, T. M. Jovin, J. W. Park, J. Szöllősi: Molecular interactions of ErbB2 – implications for cancer therapy, . Cytometry, 2004. 59A: 93. ISAC XXII International Congress, 2004. May 22-27, Montpellier, France, 2004
Z. Fazekas, M. Petrás, G. Vereb, J. Szöllősi: Double-sided fluorescence energy transfer: A new method for the in situ examination of the associations of ErbB receptors on the surface of tumor cells, Cytometry, 2004. 59A: 86. ISAC XXII International Congress, 2004. May 22-27, Montpellier, France, 2004
E. Friedlander, D. Lidke, D. Arndt-Jovin, T. M. Jovin, J. Szöllősi, G. Vereb: Cell stimulation using Herceptin®-covered magnetic beads., Cytometry, 2004. 59A: 76. ISAC XXII International Congress, 2004. May 22-27, Montpellier, France, 2004
B. Zsebik, M. Petrás, J. Isola, J. Szöllősi, G. Vereb: ErbB2 homodimerization and activation in Herceptin resistant and sensitive cell lines, Cytometry, 2004. 59A: 113. ISAC XXII International Congress, 2004. May 22-27, Montpellier, France, 2004
G. Szentesi, G. Horváth, I. Bori, G. Vámosi, J. Szöllősi, R. Gáspár, S. Damjanovich, A. Jenei, L. Mátyus: Computer program for determining fluorescence resonance energy transfer efficiency from flow cytometric data on a cell-by-cell basis, Cytometry, 2004. 59A: 113. ISAC XXII International Congress, 2004. May 22-27, Montpellier, France, 2004
Szöllősi János, Nagy Péter, Vereb György: Role of lipid rafts in organization of tyrosine-kinase receptor complexes, XXXIV. Membrán-Transzport Konferencia, 2004.június 1-4, Sümeg, 2004
Fazekas Zsolt, Petrás Miklós, Vereb György, Szöllősi János: Képalkotó fluoreszcencia energia transzfer módszerek sejtfelszíni molekulák kölcsönhatásainak vizsgálatára, XXXIV. Membrán-Transzport Konferencia, 2004.június 1-4, Sümeg, 2004
Juhász Judit, Miklóssy Gabriella, Fehér Anita, Horváth Gábor, Vereb György, Bagossi Péter, Tőzser József, Szöllősi János: ErbB2 “shesdding” mutánssal stabilan transzfektált CHO sejtvonal előállítása és jellemzése, XXXIV. Membrán-Transzport Konferencia, 2004.június 1-4, Sümeg, 2004
Pályi Krekk Zsuzsanna, Horváth Gábor, Fazekas Zsolt, Sirpa Jalkanen, Vereb György, Markku Tammi, Szöllősi János: ErbB és CD44 receptorok sejtfelszíni eloszlásának változása hialuronsav kezelés hatására, XXXIV. Membrán-Transzport Konferencia, 2004.június 1-4, Sümeg, 2004
Zsebik Barbara, Horváth Gábor, Petrás Miklós, Szöllősi János, Vereb György: Herceptin-rezisztens emlőtumorok adjuváns terápiájának lehetőségei Herceptin és 17AAG kombinációjával, XXXIV. Membrán-Transzport Konferencia, 2004.június 1-4, Sümeg, 2004
M. Tufeanu, Z. Fazekas, M. Petrás, J. Isola, G. Vereb, J. Szöllősi: Examination of associations of ErbB2, β1-integrin and lipid rafts on trastuzumab (HERCEPTIN®) resistant and sensitive tumor cell lines, COST D-22 Workshop on protein-lipid interactions. 2004. September 26-29. Madrid, Spain., 2004
Zsebik, B., Citri, A., Isola, J., Yarden, Y., Szöllősi, J., Vereb, G.: Hsp90 inhibitor 17-AAG reduces ErbB2 levels and inhibits proliferation of the trastuzumab resistant breast tumor cell line JIMT-1, Immunol Lett., 104, 146-155., 2006
Friedländer, E., Arndt-Jovin, D., Nagy, P. Jovin, T. M., Szöllősi, J., Vereb, G.: Signal transduction of erbB receptors in trastuzumab (Herceptin) sensitive and resistant cell lines: local stimulation using magnetic microspheres as assessed by quantita, Cytometry, 67A:161-171., 2005
Bene, L., Szöllősi, J., Szentesi, G., Damjanovich, L., Gáspár, R. Jr., Waldmann, T. A., Damjanovich, S.: Detection of receptor trimers on the cell surface by flow cytometric fluorescence energy homotransfer measurements., Biochim. Biophys. Acta. 1744:176-198., 2005
Vereb, G., Feuerstein, B.G., Hyun, W. C., Fulwyler, M. J., Balázs, M., Szöllősi, J.: Biphasic calcium response of platetelet-derived growth factor stimulated glioblastoma cells is a function of cell confluence, but not of cell cycle., Cytometry, 67A:172-179., 2005
Mátyus, L., Szöllősi, J., Jenei, A.: Steady-state fluorescence quenching applications for studying protein structure and dynamics., J. Photochem. Photobiol. B., 83, 223-236., 2006
Szegedi, I., Kiss, C., Karaszi, E., Vámosi, G., Szöllősi, J., Kovács P, Benkő, I.: Differential regulation of umbilical cord blood and leukemic B cells by Interferon-Alpha (IFN-alpha): Observations in cultured cells, Pathol. Oncol. Res., 12, 159-163., 2006
Vámosi, G., Bodnár, A., Vereb, G., Szöllősi, J., Damjanovich, S.: Role of lipid microdomains in the formation of supramolecular protein complexes and transmembrane signaling., In: Lipid Rafts and Caveole, (ed: Fielding, C. J.), Wiley - VCH, Weinheim, pp. 141-174., 2006
Vámosi, G., Vereb, G., Bodnár, A., Tóth, K., Baudendistel, N., Damjanovich, S., Szöllősi, J.: Fluoreszenzresonanz-Energietransfer (FRET)., In: Zellulare Diagnostik, Grundlagen, Methoden and klinische Anwendungen der Durchflusszytometrie, (eds: Sack, U., Tarnok, A., Rothe, G.) Karger, Basel, pp. 120-138, 2006
Szöllősi, J., Damjanovich, S., Nagy, P., Vereb, G., Mátyus. L.: Principles of resonance energy transfer., In: Current Protocols in Cytometry, (ed: Robinson, P.) John Wiley and Sons, New York, pp. 1.12.1-1.12.16., 2006
Nagy, P., Vereb, G., Damjanovich, S., Mátyus, L., Szöllősi, J.: Measuring FRET in flow and image cytometry., In: Current Protocols in Cytometry, (ed: Robinson, P.) John Wiley and Sons, New York, pp. 12.8.1-12.8.11., 2006



Back »