Pharmacological inhibition of sensory neuropeptide release as a novel mechanism of action in the treatment of bronchial asthma and chronic obstructive airway disease
Szenzoros neuropeptid felszabadulás farmakológiai gátlása, mint új gyógyszerhatás mechanizmus az asthma és a krónikus obstruktív légúti betegség terápiájában
Title in English
Pharmacological inhibition of sensory neuropeptide release as a novel mechanism of action in the treatment of bronchial asthma and chronic obstructive airway disease
Panel
Physiology, Pathophysiology, Pharmacology and Endocrinology
Department or equivalent
Institute of Pharmacology and Pharmacotherapy (University of Pécs)
Participants
Helyes, Zsuzsanna Jakab, Balázs Kemény, Ágnes Pataki, Tünde Pintér, Erika Szilasi, Mária Szilvássy, Judit Szilvássy, Zoltán
Starting date
2003-01-01
Closing date
2006-12-31
Funding (in million HUF)
8.649
FTE (full time equivalent)
0.00
state
closed project
Final report
Results in Hungarian
In vitro trachea perfúziós rendszerünkben 94 új szomatosztatin (SOM) agonistát (Biostatin Kft. Budapest) vizsgáltunk a kapszaicin-érzékeny afferensekből történő P-anyag (SP) felszabadulására, melyek közül 24 szignifikáns gátlást okozott. A legjobb 6 vegyületet in vivo is teszteltük, gyulladásmodellekben hatásosnak bizonyultak. A PACAP-38 és a szelektív sst4 receptor agonista peptidomimetikum J-2156 (Juvantia Pharma, Turku) e modellben koncentráció-függő módon gátolta az SP, CGRP és SOM felszabadulását. Specifikus RIA-t fejlesztettünk ki PACAP-38 mérésre, mellyel igazoltuk e peptid szenzoros rostokból történő felszabadulását.
Endotoxinnal kiváltott szubakut légúti gyulladás egérmodellben funkcionális, morfológiai és biokémiai módszerekkel igazoltuk, hogy TRPV1 kapszaicin receptor génhiányos egerekben fokozott gyulladás és a következményes bronchialis hiper-reaktivitás alakult ki. SOM RIA és sst receptor antagonista kezeléssel biokémiai és funkcionális bizonyítékokat szolgáltattunk, hogy a gyulladás során TRPV1 receptor aktivációval SOM szabadul fel, amely gátolja a gyulladást és a bronchokonstrikciós hajlamot.
A fenti eredményeink alapján szintetikus sst4 receptor agonisták, a heptapeptid TT-232 és peptidomimetikum J-2156, vizsgálata történt az előbbiekben ismertetett módszerekkel az LPS-indukálta pneumonitis és az ovalbuminnal kiváltott asztma modellekben egérben. E vegyületek mindkét modellben hatékonyan gátolták a légúti gyulladást és hiper-reaktivitást.
Results in English
The effect of 94 novel somatostatin (SOM) agonists (Biostatin Ltd., Budapest) on substance P (SP) release from capsaicin-sensitive afferents were examined in our in vitro isolated trachea perfusion system. Among these 24 caused significant inhibition, the most effective 6 ligands diminished inflammation in vivo. PACAP-38 and the selective sst4 receptor agonist peptidomimetic J-2156 (Juvantia Pharma, Turku) concentration-dependently inhibited SP, CGRP and SOM release in this model. We have developed a specific RIA for measuring PACAP-38 and with its help the outflow of this peptide from capsaicin-sensitive afferents has been evidenced.
Experiments using TRPV1 receptor gene-deficient mice provided functional, morphological and biochemical evidence for a novel type of counter-regulatory mechanism during endotoxin-induced airway inflammation. This is mediated by SOM released from sensory nerve terminals into the circulation in response to TRPV1 receptor activation. It inhibits inflammation and bronchial hyper-reactivity. Desensitization of capsaicin-sensitive afferents enhances inflammation which might be due to the lack of SOM released from these fibres.
Based on the above described results, synthetic sst4 receptor agonists, the heptapeptide TT-232 and the peptidomimetic J-2156 have been studied in endotoxin-induced subacute pneumonitis and ovalbumin-evoked asthma models of the mouse and effectively inhibited airway inflammation and consequent hyper-reactivity.
Helyes Zs; Pintér E, Németh J; Szolcsányi J: Pharmacological targets for the inhibition of neurogenic inflammation, Curr Med Chem 2: 191-218, 2003
Helyes Zs; Németh J; Thán M; Bölcskei K; Pintér E; Szolcsányi J: Inhibitory effect of anandamide on resiniferatoxin-induced sensory neuropeptide release in vivo and neuropathic hyperalgesia in the rat, Life Sci 73: 2345-2353, 2003
Helyes Zs; Szabó Á; Németh J; Jakab B; Pintér E; Bánvölgyi Á; Kereskai L; Kéri Gy; Szolcsányi J: Antiinflammatory and analgesic effects of somatostatin released from capsaicin-sensitive sensory nerve terminals in a Freunds adjuvant-induced chronic arthritis model, Arthritis Rheum 50: 1677-1685, 2004
Sari R; Peitl B; Kovacs P; Lonovics J; Palvolgyi A; Hegyi P; Nagy I; Nemeth J; Szilvassy Z; Porszasz R: Cyclic GMP-mediated activation of a glibenclamide-sensitive mechanism in the rabbit sphincter of Oddi, Digest Dis Sci 49: 514-520, 2004
Hollósy T; Józsa R; Jakab B; Németh J; Lengvári I; Reglődi D: Effects of in ovo treatment with PACAP antagonist on general activity, motor and social behavior of chickens, Regul Peptides 123: 99-106, 2004
Jakab B; Reglődi D; Józsa R; Hollósy T; Tamás A; Lubics A; Lengvári I; Oroszi G; Szilvássy Z; Szolcsányi J; Németh J: Distribution of PACAP-38 in the central nervous system of various species determined by a novel radioimmunoassay, J Biochem Bioph Meth 61: 189-198, 2004
Szolcsányi J; Kéri Gy; Wáczek F; Örfi L; Pintér E; Helyes Zs; Szűts T; Németh J: 7H-pirrolo(2,3-d)pirimidin származékok, illetve gyógyászatilag elfogadható sóik, ezt tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás a hatóanyag előállítására, Magyar Szabadalmi Hivatal (Ügyiratszám: P0400891/3), 2004
Zsuga J; Tory K; Jaszlits L; Bajza A; Nemeth J; Peitl B; Szilvássy Z: Pre-clinical methods for the determination of insulin sesitivity, J Biochem Bioph Meth 61: 253-258, 2004
Horvath P; Szilvassy J; Nemeth J; Peitl B; Szilasi M; Szilvassy Z: Decreased sensory neuropeptide release in isolated bronchi of rats with cisplatin-induced neuropathy, Eur J Pharmacol 507: 247-252, 2005
Peitl B; Döbrönte R; Németh J; Mezey G; Kovács P; Paragh Gy; Szilvássy Z: The prandial insulin sensitivity-modifying effect of vagal stimulation in rats, Metabolism 54: 579-583, 2005
Juhasz G; Zsombok T; Jakab B; Nemeth J; Szolcsanyi J; Bagdy Gy: Sumatriptan causes parallel decrease in plasma calcitonin gene-related peptide (CGRP) concentration and migraine headache during nitroglycerin induced migraine attack, Cephalalgia 25: 179-183, 2005
Bölcskei K; Helyes Zs; Szabó Á; Sándor K; Elekes K; Németh J; Almási R; Pintér E; Pethő G; Szolcsányi J: Investigation of the role of TRPV1 receptors in acute and chronic nociceptive processes using gene-deficient mice, Pain 117: 368-376, 2005
Szabó Á; Helyes Zs; Sándor K; Bite A; Pintér E; Németh J; Bánvölgyi Á; Bölcskei K; Elekes K; Szolcsányi J: Role of transient receptor potential vanilloid 1 receptors in adjuvant-induced chronic arthritis: in vivo study using gene-deficient mice, J. Pharmacol. Exp. Ther. 314: 111-119, 2005
Varga A; Németh J, Szabó Á; McDougall JJ; Zhang C; Elekes K; Pintér E; Szolcsányi J; Helyes Zs: Effects of the novel TRPV1 receptor antagonist SB366791 in vitro and in vivo in the rat, Neurosci. Lett. 385: 137-142, 2005
Nemeth J; Tamas A; Jozsa R; Horvath JE; Jakab B; Legvari I; Arimura A; Lubics A; Reglodi D: Changes in PACAP levels in the central nervous system after ovariectomy and castration, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1070: 468-473, 2006
Horváth P; Peitl B; Helyes Zs; Szolcsányi J; Szivássy Z; Németh J: Changes in tracheo-bronchial sensory neuropeptide receptor gene expression pattern in rats with cispaltin-induced sensory neuropathy, Neuropeptides 40: 77-83, 2005, 2006
Jakab B; Helyes Zs; Varga A; Bölcskei K; Szabó Á; Sándor K; Elekes K; Börzsei R; Keszthelyi D; Pintér E; Pethő G; Németh J; Szolcsányi J: Pharmacological characterization of the TRPV1 receptor antagonist JYL1421 (SC0030) in vitro and in vivo in the rat, Eur. J. Pharmacol. 517: 35-44, 2005
Kalmár K; Németh J; Kelemen Á; Horváth ÖP: Postprandial gastrointestinal hormone production is different, depending on the type of reconstruction following total gastrectomy, Ann. Surg. 243: 465-471, 2006
Szilvássy J; Sziklai I; Sári R; Németh J; Peitl B; Porszász R; Lonovics J; Szilvássy Z: Neurogenic insulin resistance in guinea-pigs with cisplatin-induced neuropathy, Eur. J. Pharmacol. 531: 217-225, 2006
Helyes Zs; Pintér E; Németh J; Sándor K; Elekes K; Szabó Á; Pozsgai G; Keszthelyi D, Kereskai L, Engstrom M; Wurster S., Szolcsányi J: Effects of the somatostatin receptor subtype 4 selective agonist J-2156 on sensory neuropeptide release and inflammatory reactions in rodents, Brit. J. Pharmacol. 149: 405-415, 2006
Németh J; Reglődi D; Pozsgai G; Szabó Á; Elekes K; Pintér E; Szolcsányi J; Helyes Zs: Effect of pituitary adenylate cyclase activating polypeptide-38 on sensory neuropeptide release and neurogenic inflammation in rats and mice, Neuroscience 143: 223-230, 2006
Jozsa R; Hollosy T; Nemeth J; Tamas A; Lubics A; Jakab B; Olah A, Arimura A; Reglodi D: Presence of PACAP and VIP in embryonic chicken brain, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1070: 348-353, 2006
Jozsa R; Nemeth J; Tamas A; Hollosy T; Lubics A; Jakab B; Olah A; Lengvari I; Arimura A; Reglodi D: Short-term fasting differentially alters PACAP and VIP levels in the brains of rat and chicken, Ann. N.Y. Acad. Sci. 1070: 354-358, 2006
Helyes Zs; Pozsgai G; Börzsei R; Németh J; Bagoly T; Pintér E; Elekes K; Szolcsányi J, Reglődi D: Inhibitory effect of PACAP-38 on acute neurogenic and non-neurogenic inflammatory processes in the rat, Peptides (in press), 2007
Elekes K; Helyes Zs; Németh J; Sándor K; Pozsgai G, Kereskai L, Börzsei R, Pintér E, Szabó Á; Szolcsányi J: Role of capsaicin-sensitive afferents and sensory neuropeptides in endotoxin-induced airway inflammation and consequent bronchial hyperreactivity in the mouse, Regul. Peptides (in press), 2007
Kiss P; Reglődi D; Tamás A; Lubics A; Lengvári I; Józsa R; Somogyvári-Vigh A, Szilvássy Z, Németh J: Changes of PACAP levels in the brain show gender differences following short-term water and food deprivation, Gen. Comp. Endocrinol. (in press), 2007
Németh J; Jakab B; Józsa R; Hollósy T; Tamás A; Lubics A; Lengvári I; Kiss P; Oberritter Zs; Horváth B; Szilvássy Z; Reglődi D: PACAP-27 radioimmunoassay: Description and application of a novel method, J. Radioanal. Nucl. Chem. (in press), 2007
Helyes Zs, Elekes K; Németh J; Pozsgai G; Sándor K; Kereskai L; Börzsei R; Pintér E; Szabó Á; Szolcsányi J: Role of Transient Receptor Potential Vanilloid 1 receptors in endotoxin-induced airway inflammation in the mouse, Am. J. Physil. (Lung Cell. Mol. Phys.) (in press), 2007
Elekes K; Kereskai L; Pintér E; Németh J; Szolcsányi J; Helyes Zs: Anti-inflammatory and bronchodilating effects of synthetic somatostatin receptor subtype 4 agonists in murine airway inflammation models, Eur. J. Pharmacol. (submitted), 2007
