Enzyme-catalysed kinetic and cinetic dinamic resolutions in synthesis of enantiopure compounds  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
46440
Type K
Principal investigator Forró, Enikő
Title in Hungarian Enzim-katalizálta kinetikus és kinetikus dinamikus rezolválások alkalmazása enantiomertiszta vegyületek szintézisében
Title in English Enzyme-catalysed kinetic and cinetic dinamic resolutions in synthesis of enantiopure compounds
Panel Chemistry 2
Department or equivalent Institute of Pharmaceutical Chemistry (University of Szeged)
Participants Fitz, Mónika
Fülöp, Ferenc
Pásztor, Gréta
Solymár, Magdolna
Süto, Zsolt
Szendrei, Rozália
Varga, Istvánné
Starting date 2004-01-01
Closing date 2008-12-31
Funding (in million HUF) 8.641
FTE (full time equivalent) 0.00
state closed project





 

Final report

  
Results in Hungarian
Igen hatékony és egyszerű, direkt enzim-katalizált kinetikus rezolválási módszereket (KR) dolgoztunk ki kis- és közepes-gyűrűtagszámú ciklusos, és aciklusos, telített és telítetlen, cisz és transz béta-laktámok lipáz-katalizált enantioszelektív gyűrűnyitására szerves oldószerben. A jó termeléssel izolált termék aminosav és laktám enantiomerek minden esetben kiváló enantiomerfelesleggel (ee ≥ 95%) rendelkeztek. A módszereket méretnöveltük, több-grammos tételben állítottunk elő béta-aminosav és béta-laktám enantiomereket, melyeket sikeresen alkalmaztuk értékes célvegyületek kiindulási anyagaiként. Új KR és kinetikus dinamikus (KDR) enzimes rezolválási módszert dolgoztunk ki az 1,2,3,4-tetrahidroizokinolin-1-karbonsav enantiomertiszta formában való előállítására. A KDR módszer jelentősége abban rejlik, hogy a KR elméleti maximális 50%-os termelésével szemben a kívánt enantiomer aminosavat 80%-os termeléssel izoláltuk Hatékony enzimes KR módszert dolgoztunk ki elsőkként cisz- és transz béta-aminosav enantiomerek előállítására karbociklusos béta-aminosav észterek lipáz-katalizálta enantioszelektív hidrolízisén keresztül (E általában > 100) szerves közegben. A módszer szabadalmaztatása megtörtént. Együttműködés keretében, új analitikai módszereket adtunk meg különböző karbociklusos és aciklusos béta-aminosavak és béta-laktámok királis oszloppal felszerelt folyadék-kromatográfiás szétválasztására.
Results in English
Very efficient and simple direct lipase-catalysed kinetic resolution (KR) methods were developed for the lipase-catalysed enantioselective ring cleavage of small- and medium-sized carbocyclic and acyclic, saturated and unsaturated, cis and trans beta-lactams ín an organic solvent. The produced beta-amino acids and beta-lactams were isolated with high enantiomeric excess (ee ≥ 95%) in good chemical yields. The methods were scaled up, multi-grams of the desired enantiomers were prepared and used successfully for further transformations into valuable products. New enzymatic KR and kinetic dynamic (KDR) methods were developed for the synthesis of enantiopure 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-carboxylic acid. KDR had advantage over KR since a maximum yield of 50% enantiopure product is obtainable with KR, and DKR theoretically allows the 100% conversion (80% in our case). We developed the first, simple and efficient direct enzymatic KR method that is equally applicable for the synthesis of cis and trans beta-amino acids (E usually > 100) through lipase-catalysed enantioselective hydrolysis of corresponding amino esters in an organic media. The process was patented. As a result of cooperation, new direct reversed-phase high-performance liquid chromatographic methods were developed for the enantioseparation of carbocyclic and acyclic beta-amino acids and beta-lactams.
Full text http://real.mtak.hu/1430/
Decision
Yes





 

List of publications

  
E. Forró, F. Fülöp: Synthesis of enantiopure 1,4-ethyl- and 1,4-ethylene-bridged cispentacin by lipase-catalyzed enantioselective ring opening of beta-lactams, Tetrahedron: Asymmetry , 15, 573-575, 2004
Forró E. Fülöp F.: Advanced procedure for the enzymatic ring opening of unsaturated alicyclic beta-lactams, Twelfth FECHEM conference on Heterocycles in Bio-organic Chemistry, Siena/Italy, June 20-24 . PO-30, 2004
Forró E: béta-Laktámok enzim-katalizálta kinetikus rezolválása: direkt és indirekt módszerek, Az MTA Szerves és Biomolekuláris Kémiai Bizottsága Zemplén Géza és a Novicardin díjak átadása alkalmából rendezett előadóülése, Budapest, 2004. december 16, 2004
E. Forró, F. Fülöp: Direct and indirect enzymatic methods for the preparation of enantiopure beta-amino acids and derivatives from beta-lactams, Mini Rev. Org. Chem. , 1, 93-102, 2004
F. Fülöp, E. Forró, G.K. Tóth: A new strategy to produce beta-peptides: use of alicyclic beta-lactams, Org. Lett. , 6, 4239-4241, 2004
S. Gyónfalvi, Z. Szakonyi, E. Forró, A. Hetényi, F. Fülöp: Synthesis of hydroxyamino acids via iodooxazine and iodolactone intermediates, Twelfth FECHEM conference on Heterocycles in Bio-organic Chemistry, Siena/Italy, June 20-24, PO-33;, 2004
L. Kiss, E. Forró, G. Bernáth, F. Fülöp: New synthesis of alicyclic beta-amino acid derivatives, XXIst European Colloquium on Heterocyclic Chemistry, Sopron/Hungary September 12-15, 2004
A. Péter, A. Árki, D. Tourwé, E. Forró, F. Fülöp; D.W. Armstrong: A comparison of the separation efficiencies of Chirobiotic T and TAG columns in the separation of unusual amino acids, J. Chromatogr. A , 1031, 159-170, 2004
A. Péter, A. Árki, E. Forró, F. Fülöp: Direct high-performance liquid chromatographic enantiopseparation of beta-lactams, Chirality, 17, 193-200, 2005
Szakonyi Z., Gyónfalvi S., Forró E., Hetényi A., Fülöp F: Hidroxilezett ciklusos béta-aminosavak szintézise jódlakton és jódoxazin intermediereken keresztül, MTA Alkaloidkémiai Munkabizottság ülése, Balatonfüred, május 9-10, 2005
Forró E.: béta-Laktámok enzim-katalizálta kinetikus rezolválása: direkt és indirekt módszerek, Magy. Kém. Foly., 112, 39-43., 2006
M. Solymár, E. Forró, F. Fülöp: Enzyme-catalysed kinetic resolution of piperidine hydroxyl esters, Tetrahedron: Asymmetry, 15, 3281-3287, 2004
F. Fülöp, M. Palkó, E. Forró, M. Dervarics, T. Martinek: Facile regio- and diastereo¬selective syntheses of hydroxylated 2-aminocyclohexanecarboxylic acids, Eur. J. Org. Chem. 3214-3220, 2005
Z. Szakonyi, S. Gyónfalvi, E. Forró, A. Hetényi, F. Fülöp: Synthesis of 3- and 4-hydroxy-2-aminocyclohexanecarboxylic acids via iodooxazine and iodo¬lactone intermediates,, Eur. J. Org. Chem. 4017-4023, 2005
R. Berkecz, I. Ilisz, E. Forró, F. Fülöp, D.W. Armstrong, A. Péter: High-performance liquid chromatographic enantioseparation of stereoisomers of aryl-substituted beta-lactams under variable temperature conditions, Chromatogr, 63, S29-S35., 2006
R. Berkecz, R. Török, I. Ilisz, E. Forró, F. Fülöp, D.W. Armstrong, A. Péter: High-performance liquid chromatographic enantioseparation of stereoisomers of b-lactam and b-amino acid stereoisomers and a comparison of the performances of macrocyclic, Chromatogr, 63, S37-S43., 2006
Kiss L., Tóth D., Forró E., Martinek A.T., Bernáth G., Fülöp F.: Ciklohexánvázas béta-aminosavak régio- és diasztereoszelektív hidroxilálása,, Hajdúszoboszló, június 28-30, Abstr.: P 46, 2005
Martinek A.T., Mándity I., Hetényi A., Tóth K.G., Forró E., Fülöp F.: További lépések a béta-peptidek harmadlagos szerkezete felé, Hajdúszoboszló. június 28-30, Abstr.: P 62, 2005
Szakonyi Z., Gyónfalvi S., Forró E., Hetényi A., Fülöp F.: Hidroxi-szubsztituált béta-aminosavak szintézise jód-lakton és jód-oxazin intermediereken keresztül, Hajdúszoboszló, június 28-30, Abstr.: P 86, 2005
Forró E., Paál T., Tasnádi G., Fülöp F.: 4-Aril-szubsztituált béta-laktámok lipáz-katalizált enantioszelektív gyűrűnyitása, Hajdúszoboszló, június 28-30, Abstr.: P 27, 2005
L. Kiss, E. Forró, F. Fülöp: A new strategy for the regio- and stereoselective hydroxylation of trans-2-aminocyclohexenecarboxylic acid, Tetrahedron Lett. 47, 2855-2858., 2006
Sun P, Wang C, Armstrong DW, Peter A, Forro E: Separation of enantiomers of beta-lactams by HPLC using cyclodextrin-based chiral stationary phases, J. Liq. Chrom. § Related Tech. 29, 1847-1860., 2006
E. Vass; M. Hollósi; E. Forró; F. Fülöp: VCD-spectroscopic investigation of enantiopure cyclic β-lactams obtained through Lipolase-catalyzed enantioselective ring-opening reaction, Chirality 18, 733-740., 2006
R. Berkecz, A. Sztojkov-Ivanov, E. Forró, F. Fülöp, M. H. Hyun, A. Péter: HPLC enantioseparation of beta-amino acid stereoisomers on (+)-(18-crown-6)-2,3,11,12-tetracarboxylic acid-based chiral stationary phase, J. Chromatogr. A 1125, 138-143., 2006
T.A. Martinek,,I.M. Mándity, L. Fülöp, G.K. Tóth, E. Vass, M. Hollósi, E. Forró, F. Fülöp: Effect of alternating back-bone configuration on the secondary structure and self-assembly of beta-peptides, J. Am. Chem. Soc. 128, 13539-13544., 2006
J. Frelek; M. Górecki; A. Suszczyñka; E. Forró; Z. Majer: Dimolybdenum Tetraacetate as an Auxiliary Chromophore ín Absolute Configuration Determination of Amino Acids from their Circular Dichroism Spectra ..., Mini Rev. Org. Chem. 281-290., 2006
Forró Enikő és Fülöp Ferenc: Resolution process, angol bejelentés ikt. száma: 3537/06, bejelentési száma: PO600101, 2006
G. Tasnádi; E. Forró; F. Fülöp: Enantioselective ring cleavage of 4-substituted beta-lactams, Multistep Enzyme Catalysed Processes, Graz/Austria, Apryl 18-21, P65., 2006
F. Fülöp, L. Kiss, E. Forró: A new strategyfor regio- and stereoselective hydroxylation of 2-aminocyclohexanecarboxylic acid, 13th FECHEM Conference on Heterocycles ín Bioorganic Chemistry, Sopron/Hungary, May 28-31, PO-37., 2006
T. Paál, E. Forró, A. Liljeblad, L.T. Kanerva, F. Fülöp: Chemoenzymatic resolution of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-carboxylic acid derivatives, 13th FECHEM Conference on Heterocycles ín Bioorganic Chemistry, Sopron/Hungary, May 28-31, PO-38., 2006
E. Forró, F. Fülöp: Lipase-catalysed enantioselective ring cleavage of beta-lactams, 13th FECHEM Conference on Heterocycles ín Bioorganic Chemistry, Sopron/Hungary, May 28-31, YL-3., 2006
Pilbák S., Forró E., Fülöp F., Poppe L.: A CalB sztereoszelektívitásának számítása, Kemometruia és Molekulamodellezés Munkabizottsága és az MKE QSAR és Modellezési Szakcsoport közös tudományos üléülése 6. KeMoMo-QSAR miniszimpózium, Szeged, ápr. 27-28., 2006
Palkó M., Szakonyi Z., Kiss L., Forró E., Fülöp F. , Gyógyszerkémiai és Gyógyszertechnológiai Szimpózium, Eger, 2006. szeptember 18-19.: Hidroxilált béta-aminosavak, mint farmakofor építőelemek, , Gyógyszerkémiai és Gyógyszertechnológiai Szimpózium, Eger, szeptember 18-19., 2006
L. Kiss; E. Forró; R. Sillanpää; F. Fülöp: Stereo- and enantioselective synthesis of orthogonally protected 2,4-diaminocyclopentanecarboxylates: A flip from β-amino- to β,γ-diaminocarboxylates, J. Org. Chem. 72, 8786-8790, 2007
L. Kiss; B. Kazi; E. Forró; F. Fülöp: A simple method for the conversion of alicyclic beta-aminocarboxylates to cyclic beta-amino esters containing heteroatomin the ring: an easy access to orthogonally protected beta-amino esters with a piperidine skeleton, Tetrahedron Lett. 49, 339-342, 2008
I. Schuster; A. Koch; M. Heydenreich; E. Kleinpeter; E. Forró; L. Lázár; R. Sillanpää; F. Fülöp: Synthesis and Conformational Analysis of Tetrahydroisoquinoline-fused 1,3,2-Oxazaphospholidines and 1,2,3-Oxathiazolidines, Eur. J. Org. Chem. xx-xx, 2008
T. Paál; A. Liljeblad;, E. Forró; L.T. Kanerva; F. Fülöp: The First Enzyme-Catalyzed Kinetic and Dynamic Kinetic Resolution of 1,2,3,4-Tetrahydroisoquinoline-1-Carboxylic Acid Derivatives, 8th International Symposium on Biocatalysis and Biotransformations, Oviedo/Spain, July 8 - 13, P 239, 2007
T. Paál; E. Forró; A. Liljeblad;, L.T. Kanerva; F. Fülöp: 1,2,3,4-Tetrahidroizokinolinvázas alfa és béta-aminoészterek enzim-katalizált kinetikus és dinamikus rezolválása, XIIIth International onference of chemistry, Kolozsvár/Románia, November 8 - 11, pages 69-71, 2007
Palkó M., Szakonyi Z., Kiss L., Forró E., Fülöp F: Hidroxilált beta-aminosavak, mint farmakofor építőelemek, Gyógyszerkémiai és Gyógyszertechnológiai Szimpózium, Eger, szeptember 18-19, 2006
Kiss L., Forró E., Sillanpää, R., Fülöp F.: Új béta, gamma-diaminokatbonsavszármazékok, potenciális karbonukleozid prekurzorok szintézise, Gyógyszerkémiai és Gyógyszer¬technológiai Szimpózium, Eger, szeptember 27-28., 2007
E. Forró, F. Fülöp: Advanced procedure for the enzymatic ring opening of unsaturated alicyclic beta-lactams, Tetrahedron: Asymmetry , 15, 2875-2880, 2004
L. Kiss, E. Forró, G. Bernáth, F. Fülöp: Synthesisof alicyclic trans-beta-amino acids from cis-beta-hydroxycycloalkylcarboxylates, Synthesis, 1265-1268, 2005
E. Forró, F. Fülöp: An efficient enzymatic synthesis of benzocispentacin and its new six- and seven-membered homologues, Chem. Eur. J. 12, 2587-2592., 2006
Fülöp Ferenc és Forró Enikő: Eljárás ciklusos β-aminosavak és észtereik enantiomereinek előállítására, magyar bejelentési száma: PO600101 (2006.02.09), 2006
E. Forró, F. Fülöp: Do lipases also catalyse the ring cleavage of inactivated cyclic trans beta-lactams?, Tetrahedron: Asymmetry, 17, 3193-3196, 2006
E. Forró, T. Paál, G. Tasnádi, F. Fülöp: Synthesis of 4-aryl-substituted beta-amino acid enantiomers by lipase-catalysed enantioselective ring cleavage of beta-lactams, Adv. Synth. Catal. 348, 917-923., 2006
E. Forró; F. Fülöp: The first direct enzymatic hydrolysis of alicyclicbeta-amino esters,, Chem. Eur. J. 22, 6397-6401, 2007
Fülöp Ferenc és Forró Enikő: ENZYMATIC RESOLUTION PROCESS FOR THE PREPARATION OF CYCLIC BETA-AMINO ACID AND ESTER ENATIOMERS, PCT WO/2007/091110 (16.08.2007), 2007
G. Tasnádi; E. Forró; F. Fülöp: Candida antarctica lipase B-catalyzed ring opening of 4-arylalkyl substituted beta-lactams, Tetrahedron: Asymmetry 18, 2841-2844, 2007
T. Paál; E. Forró; . Liljeblad; L.T. Kanerva; F. Fülöp: Lipase-catalysed kinetic and dynamic kinetic resolution of 1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline-1-carboxylic acid, Tetrahedron: Asymmetry 18, 1428-1433, 2007



Back »