Pharmalogical modulation of inflammatory and neuropathic pain by agents acting on primary sensory neurones  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
46635
Type F
Principal investigator Helyes, Zsuzsanna
Title in Hungarian Gyulladásos és neuropátiás fájdalom farmakológiai befolyásolása primér szenzoros neuronokon ható szerekkel
Title in English Pharmalogical modulation of inflammatory and neuropathic pain by agents acting on primary sensory neurones
Panel Neurosciences
Department or equivalent Institute of Pharmacology and Pharmacotherapy (University of Pécs)
Participants Balla, Zsolt
Bölcskei, Kata
Jakab, Balázs
Kemény, Ágnes
Szabó, Árpád
Starting date 2004-01-01
Closing date 2007-12-31
Funding (in million HUF) 5.635
FTE (full time equivalent) 0.00
state closed project





 

Final report

  
Results in Hungarian
A kapszaicin-érzékeny, VR1/TRPV1 receptort expresszáló primér szenzoros neuronok afferens működésükön kívül lokális és szisztémás efferens funkciókkal is rendelkeznek. A belőlük felszabaduló calcitonin gén-rokon peptid (CGRP) és tachykininek (pl. P-anyag) neurogén gyulladást váltanak ki az innervációs területen, míg a szomatosztatin gyulladásgátló és antinociceptív hatásokkal rendelkezik az sst4 receptorokon keresztül. Ezen neuronok jelentős szerepet játszanak gyulladásos (ízületi, légúti) és neuropátiás állapotok patomechanizmusában. A neurogén gyulladás és a neuropátiás fájdalom kezelésére jelenleg nincs megfelelő terápiás lehetőség. Kísérleteinkben a TRPV1 kapszaicin receptor, az sst4 szomatosztatin receptor, a hipofízis adenilát cikláz aktiváló polipeptid (PACAP-38), valamint az endomorphin-1 szerepét és ezeken ható vegyületek hatásait vizsgáltuk különféle akut és krónikus gyulladás, valamint neuropátia modellekben. Bár bizonyos gyulladásos folyamatokban a TRPV1, a neurokinin és CGRP receptorok blokkolása, valamint a PACAP és az endomorphin-1 anti-inflammációs és anti-nociceptív hatásokat fejtett ki, az sst4 receptor bizonyult minden modellünkben a legígéretesebb célpontnak. Eredményeink alapján ezen az érzőideg végződéseken és gyulladásos sejteken egyaránt expresszálódó receptoron ható stabil, per os is hatékony szelektív agonisták egy teljesen új hatásmechanizmusú gyulladáscsökkentő és fájdalomcsillapító gyógyszercsoport kifejlesztésére adhatnak lehetőséget.
Results in English
Capsaicin-sensitive, VR1/TRPV1 receptor-expressing primary sensory neurons have local and systemic efferent functions besides their afferent role. Calcitonin gene-related peptide and tachykinins (e.g. substance P) induce neurogenic inflammation in the innervated area, somatostatin exerts anti-inflammatory and anti-nociceptive actions via sst4 receptor activation. Therefore, these neurons play an important role in the pathological mechanisms of several inflammatory (arthritis, asthma) and neuropathic conditions. At present there is no appropriate pharmacological treatment for the neurogenic component of inflammatory reactions and neuropathic pain. In the present series of experiments the roles of TRPV1 capsaicin receptors, sst4 somatostatin receptors, the effects of pituitary adenylate-cyclase activating polypeptide (PACAP-38) and endomorphin-1 as well as agents acting at these targets were investigated in different acute and chronic inflammation and neuropathy models. Although in certain inflammatory processes the blockade of TRPV1, neurokinin and CGRP receptors, and also PACAP and endomorphin-1 exerted anti-inflammatory and anti-nociceptive actions, the sst4 receptor proved to be the most promising target. On the basis of our results stable, orally active, selective sst4 agonist acting on both sensory nerve terminals and several inflammatory and immune cells could provide perspectives for the development of a completely novel type of anti-inflammatory and analgesic drugs.
Full text http://real.mtak.hu/1513/
Decision
Yes





 

List of publications

  
Helyes Zs; Szabó Á; Németh J; Jakab B; Pintér E; Bánvölgyi Á; Kereskai L; Kéri Gy; Szolcsányi J: Inhibitory effect of neuronally derived somatostatin and its synthetic heptapeptide analog, TT-232, on adjuvant-induced arthritis in the rat, Fundamental and Clinical Pharmacology 18/Suppl. 1, p. 107., 2004
Bánvölgyi Á; Pozsgai G; Brain SD; Helyes Zs; Szolcsányi J; Ghosh M; Melegh B; Pintér E: Mustard oil induces a TRPV1 receptor independent neurogenic inflammation and a non-neurogenic cellular inflammatory component, Neuroscience 125, 449-459., 2004
Szolcsányi J; Kéri Gy; Waczek F; Őrfi L; Pintér E; Helyes Zs; Szűts T; Németh J: 7H-pirrolo{2,3-g}pirimidin származékok, illetve gyógyászatilag elfogadható sóik, ezt tartalmazó gyógyászati készítmények és eljárás a hatóanyag előállítására, Magyar Szabadalmi Hivatal (Ügyiratszám: P0400891/3), 2004
Szabó Á; Pintér E; Czirják L; Helyes Zs; László T; Németh J; Jakab B; Habó M; Péter Sz; Elekes K; Bánvölgyi Á; Szolcsányi J: Role of the capsaicin VR1/TRPV1 receptor in the bleomycin-induced scleroderma model of the mouse, Acta Phys Hung 91, pp. 357-358., 2004
Elekes K; Bölcskei K; Helyes Zs; Pethő G; Szabó Á; Pintér E; Szolcsányi J: Role of TRPV1 receptors in acute and chronic nociceptive models, Acta Phys Hung 91, pp. 294-295., 2004
Pintér E; Bánvölgyi Á; Berki T; Pálinkás L; Helyes Zs; Grant A; Szolcsányi J; Brain SD: Interaction between sensory neuropeptides and immune response in oxazolone-induced delayed-type hypersensitivity reaction in transgenic mice, Fundamental and Clinical Pharmacology 18/Suppl. 1, p. 94., 2004
Szabó Á; Helyes Zs; Sándor K; Bite A; Pintér E; Németh J; Bánvölgyi Á; Kereskai L; Davis JB; Szolcsányi J: Analysis of the functional roles of the TRPV1 capsaicin receptor in Freund’s adjuvant-induced chronic arthritis using gene-deleted mice, Fundamental and Clinical Pharmacology 18/Suppl. 1, p. 111., 2004
Szolcsányi J; Bölcskei K; Szabó Á; Pintér E; Pethő G; Elekes K; Börzsei R; Almási R; Szűts T; Kéri Gy; Helyes Zs;: Analgesic effect of TT-232, a heptapeptide somatostatin analogue, in acute pain models of the rat and the mouse and in streptozotocin-induced diabetic hyperalgesia, Eur J Pharmacol 498, 103-109., 2004
Szolcsányi J; Pintér E; Helyes Zs: Sensocrine function of capsaicin-sensitive nociceptors mediated by somatostatin regulates against inflammation and hyperalgesia, Hyperalgesia: molecular mechanisms and clinical implications, Eds: Handwerker H.O. and Brune K., Progress in Pain Research and Management, Vol. 30., Pp. 113-128, IASP Press, Seattle, 2004
Pintér E; Helyes Zs; Németh J; Szolcsányi J: Somatostatin as an anti-inflammatory neuropeptide: from physiological basis to drug development (review), in press; Neurogenic Inflammation, Neuroimmune Biology, Vol. 5, Eds: Fischer A. and Jancsó G. Elsevier Science The Netherlands, 2005
Pintér E; Bánvölgyi Á; Berki T; Pálinkás L; Helyes Zs; Clark N; Szolcsányi J; Brain SD.: Interaction between the Sensory Nervous System and Inflammatory Cells in Skin, Pharmacology 72, 128-156., 2004
Varga A., Németh J., Szabó Á., McDougall J.J., Zhang C., Elekes K., Pintér E., Szolcsányi J., Helyes Zs.: Effects of the novel TRPV1 receptor antagonist SB366791 in vitro and in vivo in the rat, Neurosci. Lett. 385,137-142., 2005
Helyes Zs., Pintér E., Szolcsányi J.: TT-232, Drugs of the Future 30(6), 558-566., 2005
Pintér E., Helyes Zs., Németh J., Szolcsányi J.: A szomatosztatin, mint gyulladásgátló neuropeptid: a fiziológiai alapoktól a gyógyszerfejlesztésig, Praxis 14B, 3-15, 2005
Jakab B., Helyes Zs., Varga, A., Bölcskei, K., Szabó, Á., Sándor, K., Elekes, K., Börzsei, R., Pintér, E., Pethő. G., Németh, J., Szolcsányi, J.: Examination of the novel TRPV1 receptor antagonist JYL1421 (SC0030) in vitro and in vivo in the rat, Eur. J. Pharmacol. 517, 35-44., 2005
Helyes Zs.: Role of mu-opioid receptors in Arthritis: Are They Potential Targets for Therapy?, Arthr. Rheum. 52(10), 2955-2959., 2005
Bánvölgyi Á., Pálinkás L., Berki T., Clark N., Grant A.D., Helyes Zs., Pozsgai G., Szolcsányi J., Brain S.D., Pintér E.:: Evidence for a novel protective role of the vanilloid TRPV1 receptor in a cutaneous contact allergic dermetitis model, J. Neuroimmunol. 169(1-2), 86-96., 2005
Börzsei L., Mintal T., Koós Z., Kocsis B., Helyes Zs., Kereskai L., Nyárády J.: Examination of a Novel, Specified Local Antibiotic Therapy through Polymethylmethacrilate Capsules in a Rabbit Osteomyelitis Model, Chemotherapy 52, 73-79., 2006
Pintér E., Bánvölgyi Á., Pálinkás L., Berki T., Clark N., Helyes Zs., Pozsgai G., Szolcsányi J. and Brain S.D: Evidence for a novel protective role of the vanilloid receptor in cutaneous inflammatory models., Neuropeptides, in press, 2005
Juvantia Pharma (Turku, Finland), Szolcsányi J., Pintér E., Helyes Zs.: Anti-inflammatory and analgesic effects of compounds highly selective for the somatostatin receptor subtype sst4., Patent Appl. No. 20055236 in Finland, 2005
Pintér E., Helyes Zs., Pozsgai G., Szabó Á., Keszthelyi D., Németh J., Elekes K., Sándor K. and Szolcsányi J.: Characterization of anti-inflmmatory actions of a novel selective non-peptide somatostatin 4 receptor agonist in rodents, J. Molecular Neuroscience, in press, 2005
Helyes Zs., Varga A., Németh J., Szabó Á., McDougall, J.J., Zhang, C., Elekes K., Pintér E. and Szolcsányi J.:: Effect of the novel TRPV1 receptor antagonist SB366791 in vitro and in vivo in the rat., J. Molecular Neuroscience, in press, 2005
Helyes Zs., Elekes K., Németh J., Sándor K., Börzsei R., Beck A., Kereskai l., Pozsgai G., Péter Sz., Pintér E., Szabó Á., Szolcsányi J.: TRPV1 receptor-mediated release of the inhibitory neuropeptide somatostatin in murine airway inflammatory model, J. Molecular Neuroscience, in press, 2005
Elekes K., Németh J., Sándor K., Börzsei R., Beck A., Kereskai l., Pozsgai G., Péter Sz., Pintér E., Szabó Á., Szolcsányi J., Helyes Zs.: Role of the TRPV1 receptor in subacute airway inflammatory model of the mouse., Neuropeptides, in press, 2005
Szabó Á., Pintér E., Helyes Zs., Czirják L., László T., Németh, J.,Habó M., Péter, Sz., Elekes K. and Szolcsányi J.: Role of the capsaicin VR1/TRPV1 receptor in bleomycin-induced scleroderma in the mouse., Neuropeptides, in press, 2005
Sándor K., Szabó Á., Németh J., Bölcskei K., Elekes K., Pozsgai G., Pethő, G., Pintér E., Szolcsányi J. and Helyes Zs.: Regulatory role of TRPV1 receptors in chronic neropathic hyperalgesia models in mice., Neuropeptides, in press, 2005
Helyes Zs., Varga A., Németh J., Szabó Á., McDougall, J.J., Zhang, C., Elekes K., Pintér E. and Szolcsányi J.: Effect of the novel TRPV1 receptor antagonist SB366791 in vitro and in vivo in the rat: Effect of the novel TRPV1 receptor antagonist SB366791 in vitro and in vivo in the rat, Neuropeptides, in press, 2005
Pozsgai G., Helyes Zs., Szabó Á., Keszthelyi D., Németh J., Elekes K., Sándor K., Szolcsányi J., Pintér E.: Pharmacological investigation of a selective non-peptide somatostatin receptor type 4 agonist in vitro and in vivo, Neuropeptides, in press, 2005
Németh J., Reglodi D., Pozsgai G., Szabó Á., Elekes K., Pintér E., Szolcsányi J., Helyes Zs.: Effect of PACAP-38 on sensory neuropeptide releae and inflammatory reactions in rats and mice, Neuroscience 143, 223-30., 2006
Horváth P., Szilvássy Z., Peitl B., Szilvássy J., Helyes Zs., Szolcsányi J., Németh J.: Changes in tracheo-bronchial sensory neuropeptide receptor gene expression pattern in rats with cisplatin-induced sensory neuropathy, Neuropeptides 40, 77-83., 2006
Elekes K., Helyes Zs., Nemeth J., Sándor K., Pozsgai G., Kereskai L., Börzsei R., Pintér E., Szabó Á., Szolcsányi J.: Role of capsaicin-sensitive afferents and sensory neuropeptides in endotoxin-induced airway inflammation and consequent bronchial hyperreactivity in the mouse, Regulatory Peptides 141(1-3), 44-54., 2007
Pozsgai G., Sándor, K., Perkecz, A., Szolcsanyi, J., Helyes, Zs., Brain, S.D., Pintér, E.: Topical acetone treatment induces neurogenic oedema on the sensitized mouse ear: an in vivo study using transient receptor potential vaniloid (TRPV1) receptor knockout mice, Inflammation Research 56, 459-467., 2007
Sándor K., Helyes Zs., Gyires K., Szolcsanyi J., László J.: Static magnetic field-induced anti-nociceptive effect and the involvement of capsaicin-sensitive sensory nerves in this mechanism, Life Sciences 81(2), 97-102., 2007
Szabó Á., Czirják L., Sándor Z, Helyes Zs., László T., Elekes K., Starr A., Brain S., Szolcsányi J., Cömpöly T., Pintér E.: Investigation of sensory neurogenic components in bleomycin-induced scleroderma model using TRPV1 receptor and CGRP knockout mice, Arth. Rheum., 58(1), 292-301, 2008
Szolcsányi J, Kéri Gy, Wáczek F, Őrfi L, Pintér E, Helyes Zs, Szűts T, Németh J: Patent on the production of 7H-pirrolo(2,3-d)pirimidine derivatives, their medically administerable salts and drug preparations, New-Zealand Patent Application, 2007
Helyes Zs; Szabó Á; Németh J; Jakab B; Pintér E; Bánvölgyi Á; Kereskai L; Szolcsányi J: Anti-inflammatory and analgesic effects of somatostatin released from capsaicin-sensitive sensory nerve terminals in Freund’s adjuvant-induced chronic arthritis model of the rat, Arthr Rheum, 50, 1677-1685., 2004
Bölcskei K., Helyes Zs., Szabó, Á., Sándor, K., Pethő, G., Elekes, K., Almási, R., Pintér, E., Szolcsányi, J.: Investigation of the role of TRPV1 receptors in acute and chronic nociceptive processes using gene-deficient mice, Pain 117, 368-376., 2005
Szabó, Á., Helyes Zs., Sándor, K., Bite, A., Pintér, E., Németh, J., Bánvölgyi, Á., Bölcskei, K., Elekes, K., Szolcsanyi, J.: Role of TRPV1 receptors in adjuvant-induced chronic arthritis: in vivo study using gene-deficient mice, J. Pharmacol. Exp. Ther. 314, 111-119., 2005
Helyes Zs., Pintér E., Németh J., Sándor K., Elekes K., Szabó Á., Pozsgai G., Keszthelyi D., Kereskai L., Engström M., Würster S., Szolcsanyi J.: Effects of the Somatostatin Receptor Subtype 4 Selective Agonist J-2156 on Sensory Neuropeptide Release and Inflammatory Reactions in Rodents, Br. J. Pharmacol. 149, 405-15., 2006
Pintér R., Helyes Zs., Szolcsányi J.: Somatostatin, as an anti-inflammatory and anti-nopciceptive neuropeptide, Pharmacology and Therapeutics, 112, 440-56., 2006
Sándor K., Elekes K., Szabó Á., Pintér E., Engström M., Würster S., Szolcsanyi J., Helyes Zs.: Analgesic effects of the somatostatin sst4 receptor selective agonist J-2156 in acute and chronic pain models, Eur. J. Pharmacol. 539, 71-75., 2006
Helyes Zs., Elekes K., Nemeth J., Pozsgai G., Sándor K., Kereskai L., Börzsei R., Pintér E., Szabó Á., Szolcsányi J.: Role of Transient Receptor Potential Vanilloid 1 receptors in endotoxin-induced airway inflammation in the mouse, Am. J. Physiol. Lung Cell. Mol. Physiol. 292(5), L1173-1181., 2007
Helyes Zs., Pozsgai G., Börzsei R., Németh J., Bagoly T., Márk L., Pintér E., Tóth G., Elekes K., Szolcsanyi J., Reglodi D.: Inhibitory effect of PACAP-38 on acute neurogenic and non-neurogenic inflammatory processes in the rat, Peptides 28(9), 1847-1855., 2007
Börzsei R., Pozsgai G., Bagoly T., Elekes K., Pintér E., Szolcsányi J., Helyes Zs.: Inhibitory action of endomorphin-1 on sensory neuropeptide release and neurogenic inflammation in rats and mice, Neuroscience in press 2008, online elérhetőség:http://dx.doi.org/10.1016/j.neuroscience, 2008
Elekes K., Helyes Zs., Kereskai L., Sándor K., Pintér E., Pozsgai G., Tékus V., Bánvölgyi Á., Németh J., Szűts T., Kéri Gy., Szolcsányi J.: Inhibitory effects of synthetic somatostatin receptor subtype 4 agonists on acute and chronic airway inflammation and hyperreactivity in the mouse, Eur. J. Pharmacol., 578(2-3), 313-322., 2008



Back »