Changes in death receptor signaling during malignant transformation  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
46665
Type K
Principal investigator Peták, István
Title in Hungarian A halálreceptor szignálutak működésének változásai a malignus transzformáció során.
Title in English Changes in death receptor signaling during malignant transformation
Panel Cellular and Developmental Biology
Department or equivalent Dept. of Pathology and Experimental Cancer Research (Semmelweis University)
Participants Berczi, Lajos
Kopper, László
Mihalik, Rudolf
Moldvay, Judit
Nagy, Katalin
Pápay, Judit
Schwab, Richárd
Starting date 2004-01-01
Closing date 2008-12-31
Funding (in million HUF) 6.708
FTE (full time equivalent) 0.00
state closed project





 

Final report

  
Results in Hungarian
Kutató munkánk során a terveknek megfelelően vizsgáltuk a daganatsejtek aktív sejthalálát szabályozó jelátviteli utak működését. Vastagbélrák sejtekben kimutattuk, hogy a TRAIL halálligand által kiváltott apoptózis szabályozásában elsősorban az IAP (Inhibitor of Apoptózis) fehérjék, elsősorban a XIAP játszik szerepet. A XIAP gátlása közvetlenül siRNA-vel, vagy a SMAC/DIABLO mitokondriumból történő felszabadulását indukáló hatóanyagokkal illetve SMAC/DIABLO oligopeptidekkel fokozhatja a vastagbélráksejtek TRAIL érzékenységét. A rhabdomyoszarkómák esetében kimutattuk, hogy proteasoma gátlók a DR5 halálreceptor expressziójának és aggregációjának növelésével és a Bcl-2 expressziójának gátlásával fokozzák a TRAIL hatékonyságát. Tüdőrákokban kimutattuk, hogy az EGFR (Epidermális Növekedési Faktor Receptor) gátlókra rezisztens tüdődaganatok esetében a TRAIL kezelés hatékony lehet a jövőben. A mellékpajzsmirigy daganatok esetében a kutatási terv eredeti hipotézisével összhangban azt találtuk, hogy a transzformáció során a pro-apoptotikus gének (pl. TRAIL) expressziója emelkedik, azonban ezt az antiapoptotikus (pl. IAP) gének expressziója kompenzálhatja. Nemzetközi kollaborációban kimutattuk, hogy a FAS halálreceptor expressziójának szabályozásában szerepe lehet egy specifikus CpG sziget hypermetilációjának hólyagrákokban. Kutatásaink tehát számos lehetséges terápiás célpontot azonosítottak a halálreceptorok jelátviteli mechanizmusában.
Results in English
During our research project we have studied several aspects of the signal transduction pathways regulating the active cell death in tumor cells. In colon cancer, we identified the IAP family of proteins (Inhibitor of Apoptosis Proteins), in particular XIAP as the main regulator of TRAIL sensitivity. Silencing of XIAP expression or indirect inhibition by the drug induced release of the SMAC/DIABLO peptide from the mitochondria or by SMAC/DIABLO mimetic oligopeptide restored TRAIL sensitivity. In rhabdomyosarcomas, we found the upregulation and increased aggregation of DR5 death receptor and downregulation of Bcl-2 as the main mechanism of synergism between TRAIL and proteasome inhibitors. In lung cancer cells we found that cells resistant to EGFR (Epidermal Growth Factor Receptor) inhibitors are often sensitive to TRAIL. In the malignancies of the parathyroid gland we found an upregulation of proapoptotic proteins (E.g. TRAIL) which is compensated by the upregulation of anti-apoptotic proteins (e.g. IAP). In international cooperation we found a single CpG site of which hypermethylation can regulate the expression of FAS death receptor in bladder cancer. This research project has identified several potential anti-cancer therapeutic targets in the signal transduction pathways of death receptors.
Full text http://real.mtak.hu/1528/
Decision
Yes





 

List of publications

  
Mihalik R, Gergely Imre G, Petak I, Szende B, Kopper L.: Cathepsin B-independent abrogation of cell death by CA-074-OMe., Cell Death and Differentiation 2004 Aug 6, 2004
Nagy K, Petak I, Imre G, Barna G, Gezane-Csorba M, Sebestyen A, Houghton JA, Mihalik R, Kopper L.: Proteasome inhibitors abolish cell death downstream of caspase activation during anti-microtubule drug-induced apoptosis in leukemia cells., Anticancer Res. 2005 Sep-Oct;25(5):3321-6., 2005
O'Kane H, Watson C, Johnston S, Petak I, Watson RW, Wiliamson K: Targeting death receptors in bladder, prostate and renal cancer., The Journal of Urology (elfogadva), 2006
Petak I, Houghton JA, Kopper L: Molecular Targeting of Cell Death Transduction Pathways in Cancer., Current Signal Transduction Therapy (első szám), 2006
Barna G, Sebestyen A, Weischede S, Mihalik R, Formelli F, Kopper L.: Different ways to induce apoptosis by fenretinide and all-trans-retinoic acid in human B lymphoma cells., Anticancer Res. 2005 Nov-Dec;25(6B):4179-85, 2005
Szende B, Arvai K, Petak I, Nagy K, Vegso G, Perner F.: Changes in gene expression in the course of proliferative processes in the parathyroid gland, Magy Onkol. 2006;50(2):137-40., 2006
Nagy K, Szekely-Szuts K, Izeradjene K, Douglas L, Tillman M, Barti-Juhasz H, Dominici M, Spano C, Luca Cervo G, Conte P, Houghton JA, Mihalik R, Kopper L, Petak I.: Proteasome inhibitors sensitize colon carcinoma cells to TRAIL-induced apoptosis via enhanced release of Smac/DIABLO from the mitochondria., Pathol Oncol Res. 2006;12(3):133-42., 2006
Várkondi Edit, Pintér Ferenc, Peták István: Epidermális Növekedési Faktor Receptor család szerepe hámeredetű daganatok molekulárisan célzott gyógyszeres kezelésében és diagnosztikájában, Orvosképzés 2006; LXXXI. évfolyam, 3:137-244., 2006
Imre G, Dunai Z, Petak I, Mihalik R.: Cystein cathepsin and Hsp90 activities determine the balance between apoptotic and necrotic cell death pathways in caspase-compromised U937 cells., Biochem Biophys Acta. 2007 Oct;1773(10):1546-57., 2007
Pinter F, Papay J, Almasi A, Sapi Z, Szabo E, Kanya M, Tamasi A, Jori B, Varkondi E, Moldvay J, Szondy K, Keri G, Dominici M, Conte P, Eckhardt S, Kopper L, Schwab R, Petak I: Epidermal Growth Factor Receptor (EGFR) High Gene Copy Number and Activating Mutations in Lung Adenocarcinomas Are Not Consistently Accompanied by Positivity for EGFR Protein by Standard Immunohistochemistry, J Mol Diagn. 2008 Feb 8, 2008
Peták I: Az apoptotikus szignál transzdukciós utak jelentősége, Semmelweis szimpózium 2007 nov 15-17, 2007
Helga Barti-Juhász, Katalin Nagy, Melinda Kánya, László Kopper, Massimo Dominici, Rudolf Mihalik, István Peták: TRAIL and proteasome inhibitors can synergistically overcome apoptotic resistance in rhabdomyosarcoma cells overexpressing Bcl-2., Cell Death and Cancer Conference (The International Cell Death Society) 2007. június 8-10. , Nice, 2007
Barti-Juhász Helga, Nagy Katalin, Kánya Melinda, Mihalik Rudolf, Kopper László, Peták István: Rekomináns TRAIL citokin és a proteaszómagátló bortezomib szinergista módon aktivál apoptózist a Bcl-2-t túltermelő RD rhabdomyosarcoma sejtekben., A Magyar Onkológusok Társaságának XXVII. Jubileumi Kongressusa 2007. november8-10. , Budapest, 2007
Nagy K, Szekely-Szuts K, Barti-Juhász H, Mihalik R, Kopper L, Petak I: Proteasome inhibitors sensitize colon carcinoma cells to TRAIL-induced apoptosis via enhanced release of Smac/DIABLO from the mitochondria, Cell Death and Cancer Conference (The International Cell Death Society) 2007. június 8-10. , Nice, 2007
Nagy K., Barti-Juhász H., Árvai K., Peták I., Kopper L.: A TRAIL (TNF-related-apoptosis inducing ligand) felhasználása a vastagbélrák személyre szabott kezelésében., 2007 november 8-10, A Magyar Onkológusok Társasága 50 éves fennállásának XXVII. Jubileumi Kongresszusa, Budapest, 2007
Peták István, Schwab Richárd, Pintér Ferenc, Peták István, Schwab Richárd, Pintér Ferenc, Nagy Katalin, Juhász Helga, Jóri Balázs, Mihalik Rudolf, Kéri György, Kopper László: A teranosztika integrációja az aktív sejthalált célzó jelátviteli gyógyszerek fejlesztésébe, 2007 november 8-10, A Magyar Onkológusok Társasága 50 éves fennállásának XXVII. Jubileumi Kongresszusa, Budapest, 2007



Back »