A hátsó gyöki gangliosejteken lokalizált ionotrop receptorok modulációjának vizsgálata
Title in English
Inveestigation of the modulation of ionotropic receptors located on dorsal root ganglia cells
Panel
Neurosciences
Department or equivalent
Dept. of Pharmacology and Pharmacotherapy (Semmelweis University)
Participants
Szebeni, Andrea
Starting date
2004-01-01
Closing date
2007-12-31
Funding (in million HUF)
2.993
FTE (full time equivalent)
0.00
state
closed project
Final report
Results in Hungarian
Kutatásaink céljaként a hátsó gyöki ganglionsejteken található ionotrop purinoceptorok és kolokalizált egyéb receptorok vizsgálatát jelöltük meg. Whole-cell patch-clamp techikával végzett in vitro kísérleteinkben kimutattuk, hogy az endogén extracelluláris nukleotidok az eddig ismert funkciójuk mellett (az ATP nagy adagjai a P2X3 receptort izgatva beindíthatják a nociceptív mechanizmusokat), az ATP igen kis, nanomoláris koncentrációi szerepet játszanak a P2X3 receptor funkció érzékenységének finom hangolásában, ami fontos szerepet tölthet be a nocicepciót beindító események szabályozásában. A hatás azáltal jön létre, hogy a nukleotidok a receptor extracelluláris hurkát foszforilálva fokozzák a hátsó gyöki ganglionsejteken lokalizált P2X3 receptor-csatorna konduktanciáját. Az opioid és a cannabinoid rendszereket és interakcióikat in vivo vizsgálva kimutattuk, hogy a CB1 receptorok hiánya szignifikáns mértékben emeli a fájdalomküszöböt és/vagy a morfin iránti érzékenységet egéren. Eredményeink támogatják azt a hipotézist, hogy a cannabinoid és az opioid rendszerek interakcióba lépnek a fájdalomcsillapítás tekintetében, a fájdalom transzmisszió mind perifériás, mind centrális helyein. Reményeink szerint eredményeink tudományos alapot teremtenek új, hatékony fájdalomcsillapítók kifejlesztéséhez.
Results in English
The aim of our project was the investigation of ionotropic purinoceptors and other receptors located in the dorsal root ganglia cells. We carried out in vitro experiments, by means of whole-cell patch-clamp technique. We demonstrated that besides the well known function of the endogenous extracellular nucleotides (ATP in high concentration excites P2X3 receptors and initiates nociception) ATP in low nanomolar concentration plays an important role in fine tuning of the sensitivity of the P2X3 receptors. It may play an important role in the regulation of events initiating nociception. The effect is the result of phosphorylation on the extracellular loop of the receptor, thereby increasing the conductance of the P2X3 receptor channel located on dorsal root ganglia. We also investigated the opioid and the cannabinoid systems and their interactions by means of in vivo methods. We demonstrated that the lack of the CB1 receptors incresases the pain threshold and/or the sensitivity to morphine in mice. Our results support the hypothesis that the cannabinoid and the opioid systems interact at both peripheral and central sites of the pain transmission. We hope that our results contribute to the development of new and effective analgesics.
Köles, L., Fürst, S., Illes, P.: P2X and P2Y receptors as possible targets of therapeutical manipulations in CNS illnesses, Drugs News Perspect, 2005
Wirkner, K., Stanchev, D., Koles, L., Klebingat, M., Dihazi, H., Flehmig, G., Vial, C., Evans, R.J., Furst, S., Mager, P.P., Eschrich, K., Illes, P.: Regulation of human recombinant P2X3 receptors by ecto-protein kinase C., Journal of Neuroscience, 2005
Stanchev, D., Flehmig, G., Gerevich, Z., Norenberg, W., Dihazi, H., Furst, S., Eschrich, K., Illes, P., Wirkner, K.: Decrease of current responses at human recombinant P2X3 receptors after substitution by Asp of Ser/Thr residues in protein kinase C phosphorylation sites of their ecto-domains., Neuroscience Letters, 2006
Koles, L., Furst, S., Illes, P.: Purine ionotropic (P2X) receptors, Current Pharmaceutical Design (in press), 2007
Timar, J., Gyarmati, Z., Furst, Z.: The development of tolerance to locomotor effects of morphine and the effect of various opioid receptor antagonists in rats chronically treated with morphine, Brain Research Bulletin, 2005
Kiraly, K.P., Riba, P., D'Addario, C., Di Benedetto, M., Landuzzi, D., Candeletti, S., Romualdi, P., Furst, S.: Alterations in prodynorphin gene expression and dynorphin levels in different brain regions after chronic administration of 14-methoxymetopon and oxycodone-6-oxime, Brain Research Bulletin, 2006
