New chiroptical method development for (bio)medicinal molecules  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
48554
Type K
Principal investigator Gergely, András
Title in Hungarian Új kiroptikai módszerek bio- és gyógyszermolekulák vizsgálatában
Title in English New chiroptical method development for (bio)medicinal molecules
Panel Chemistry 1
Department or equivalent Dept. of Pharmaceutical Chemistry (Semmelweis University)
Participants Horváth, Péter
Kökösi, József
Szász, György
Szegvári, Dávid
Starting date 2005-01-01
Closing date 2009-12-31
Funding (in million HUF) 6.630
FTE (full time equivalent) 14.20
state closed project





 

Final report

  
Results in Hungarian
Benzotiazin intermedier származékokat állítottunk elő, amelyek felhasználásával 2-ecetsavészter és amid sorozatokat szintetizáltunk. Ezek szelektív AMPA antagonista kinazolon származékaink közvetlen bioizoszter analógjai. Megvalósítottuk új benzotiadiazin származékok szintézisét, amelyek pKa értékei egy nagyságrenddel alacsonyabbak az analóg kinazolon származékokénál, így központi idegrendszeri penetrációjuk is kedvezőbb. Az NMDA antagonista pirrolo-kinazolindionok C-gyűrű-felnyílt származékainak királis derivatizálására kidolgoztunk egy új eljárást N-metil-aszparaginsavak és N-metil-succinimidek előállítására. Elvégeztük a szintetizált kinazolin származékok ennatiomerjeinek HPLC-s elválasztását és kiroptikai tulajdonságainak vizsgálatát Cirkuláris Dikroizmus spektroszkópiás módszerrel. Az enantiomerek CD spektroszkópiás vizsgálatát kapcsolt HPLC-CD/UV technikával végeztük el és az on-line CD/UV spektrumok felhasználásával a sztereoizomerek enantiomer-viszonyát az ellipticitás-abszorbancia hányadosok, az ún. g értékek meghatározásával bizonyítottuk. Háromlépcsős grádiens RPHPLC módszerrel a DHEA, a DHEA-S és három, a bioszintézis során keletkező szteroid valamint a DHEA három fontos metabolitját sikerült elválasztani. A progesztogén hatású norgesztrel gamma-ciklodextrinnel enantioszelektív oldhatóságot mutatott. A norgesztrel enantiomer aránya elválasztás nélkül gyorsan és pontosan meghatározható CD spektroszkópiás módszerrel.
Results in English
We have prepared benzothiazine intermediers and used them for the synthesis of a series of 2-acetic acid esters and amides. These are direct bioisosteric analogues of our selective AMPA antagonist quinazolone derivatives. We successfully synthesized new benzothiadiazine derivatives with pKa values a degree of magnitude lower than those of the analogous quinazolone derivatives, thus with better penetration ability into the central nervous system. We have developed a new method for the synthesis of N-methylaspartic acids and N-methylsuccinimides that can be used in the chiral derivatization of C-ring-opened NMDA antagonist pyrroloquinazolinedione derivatives. We have performed the HPLC separation of the enantiomers of the synthesized quinazoline derivatives and characterized their chiroptical properties by circular dichroism spectroscopy. We used a coupled HPLC-CD/UV method for proving the enantiomeric relationship of the stereoisomers, using ellipticity-absorbance ratios, also known as g-values. We successfully separated DHEA, DHEA-S, three steroids formed in the biosynthesis and three important metabolites of DHEA by a three-step gradient RPHPLC method. Norgestrel, with a progestogen activity, showed enantiomer-selective solubility with gamma-cyclodextrin. The enantiomeric ratio of norgestrel could be quickly and accurately determined by CD spectroscopy without resorting to the separation of the enantiomers.
Full text http://real.mtak.hu/1832/
Decision
Yes





 

List of publications

  
Horváth P, Kökösi J , Szász Gy, Gyimesi-Forrás K, Gergely A,: Chiro-chromatographic and CD-spectroscopic analysis of a series of bioactive, heterocondensed quinazolone derivatives, (közlésre benyújtva), 2009
Szegvári D, Zelkó R, Horváth P, Gergely A: Tracking of enantioselective solubility of rac-norgestrel in the presence of cyclodextrin by a CD spectroscopic method, Chirality 18: 121-126, 2006
Boros M, Noszál B, Vámos J, Kövesdi I, Kökösi J: Methods for synthesis of N-methyl-DL-aspartic acid derivatives, Amino Acids 33: 709-717, 2007
Boros M, Kökösi J, Vámos J, Noszál B: Complete resolution of the microscopic protonation equilibra of N-methyl-D-aspartic acid and related compounds, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 43: 1306-1314, 2007
Hunyadi A, Gergely A, Simon A, Tóth G, Veress G, Báthori M: Preparative-scale chromatography of ecdysteroids of Serratula wolffii Andrae, Journal of Chromatographic Science 45: 76-86, 2007
Kóczián K, Völgyi G, Kökösi J, Noszál B: Site-specific acid-base properties of tenoxicam, Helvetica Chimica Acta 90: 1681-1690, 2007
Kóczián K, Szakács Z, Kökösi J, Noszál B: Site-specific protonation microequilibria of penicillin and cephalosporin beta-lactam core molecules, European Journal of Pharmaceutical Sciences 32: 1-7, 2007
Szegvári D, Zelkó R, Horváth P, Gergely A: Calculation of cyclodextrin-mediated enantiomer ratio shifting of racem norgestrel in aqueous solutions, Journal of Inclusion Phenomena and Macrocyclic Chemistry 57: 169-172, 2007
Simon A, Tóth G, Liktor-Busa E, Kele Z, Takács M, Gergely A, Báthori M: Three new steroids from the roots of Serratula wolffii, Steroids 72: 751-755, 2007
Kalász H, Hasan MY, Sheen R, Kuca K, Petroianu G, Ludányi K, Gergely A, Tekes K: HPLC analysis of K-48 concentration in plasma, Analytical and Bioanalytical Chemistry 385: 1062-1067, 2006
Gagyi L, Gyéresi Á, Gergely A: Enantioseparation of beta-blockers on teicoplanin chiral stationary phase using chiral chromatography, Orvostudományi Értesítő 81: 54-57, 2007
Daruházi ÁE, Szente L, Balogh B, Mátyus P, Béni Sz, Takács M, Gergely A, Horváth P, Szőke É, Lemberkovics É: Utility of cyclodextrins in the formulation of genistein Part 1. Preparation and physicochemical properties of genistein complexes with native cyclodextrins, Journal of Pharmaceutical and Biomedical Analysis 48: 636-640, 2008
Gyimesi-Forrás K, Maier NM, Kökösi J, Gergely A, Lindner W: Enantiomer separation of imidazo-quinazoline-dione derivatives on quinine carbamate-based chiral stationary phase in normal phase mode, Chirality 21: 199-207, 2009
Bubenyák M, Noszál B, Koczian K, Takács M, Béni Sz, Hermecz I, Kökösi J: Bioisosteric hybrids of two anti-inflammatory agents, rutaecarpine and piroxicam, Tetrahedron Letters 49: 5711-5713, 2008
Bubenyák M, Pálfi M, Takács M, Béni Sz, Szökő É, Noszál B, Kökösi J: Synthesis of hybrids between the alkaloids rutaecarpine and luotonins A, B, Tetrahedron Letters 49: 4937-4940, 2008
Gergely A, Horváth P, Szász Gy, Veress G: Gradient HPLC-method for the separation of dehydroepiandrosterone (DHEA) from its metabolites and biological congeners and the role tetrahydrofuran in the chromatographic mechanism, (közlésre elküldve), 2009
Varga G, Szemán J, Csabai K, Szente L, Szász Gy, Gergely A, Veress G: Preparation properties and applicability of a novel Pi-select HPLC-adsorbent, (közlésre elküldve), 2009
Mazák K, Dóczy V, Kökösi J, Noszál B: Proton speciation and microspeciation of serotonin and 5-hydroxytryptophan, Chemistry & Biodiversity (közlésre elfogadva), 2009
Takács M, Simon A, Tóth G, Liktor-Busa E, Báthori M, Zsila F, Bikádi Zs,Horváth P, Gergely A,Veress G: Structure and stereochemistry of novel ecdysteroids from the roots of Serratula wolffi, Steroids (közlésre elküldve), 2009
Rácz Á, Kökösi J, Józan M, Noszál B: A B3LYP continuum solvent study of the Michael-type addition reaction of ammonia to (Z)-3-carbamoyl acrylic acid methyl ester in methanol, Journal of Combinatorial Chemistry (közlésre elküldve), 2009
Gergely A, Szász Gy, Szentesi A, Gyimesi-Forrás K, Kökösi J, Szegvári D, Veress G:: Evaluation of CD detection in an HPLC system for analysis of DHEA and related steroids, Analytical and Bioanalytical Chemistry 384 1506-1510, 2006



Back »