Novel carbohydrates with potential biological activity: synthetic and NMR investigations  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
48713
Type K
Principal investigator Szilágyi, László
Title in Hungarian Új, potenciálisan bioaktív szénhidrátok: szintetikus és NMR kutatások
Title in English Novel carbohydrates with potential biological activity: synthetic and NMR investigations
Panel Chemistry 2
Department or equivalent Department of Organic Chemistry (University of Debrecen)
Participants E. Kövér, Katalin
Girán, Levente
Illyés, Tünde Zita
Kiss, László
Starting date 2005-01-01
Closing date 2010-12-31
Funding (in million HUF) 10.091
FTE (full time equivalent) 13.35
state closed project





 

Final report

  
Results in Hungarian
Új típusú, 3-kötéses glikozidos hidat (3KGH: -S-S-, -S-C- ) tartalmazó glikomimetikumokat szintetizáltunk. Monoszacharidokat egy központi aromás gyűrűre SS-kötéssel kapcsolva szimmetrikus oligovalens struktúrákat nyertünk. Tioéter (4->6’, -S-C-) interglikozidos kiépítésével új típusú pszeudo-diszacharidokat konstruáltunk. A nem hidrolizálható kötés miatt utóbbiak a glikozilhidroláz enzimek potenciális inhibitorai. Új NMR módszereket fejlesztettünk ki a kémiai szerkezet és dinamika hatékonyabb vizsgálatára. Izotópszelektív (15N) telítés alkalmazása az STD NMR kísérletben (15N GS-STD) teljes jelátfedés esetén is lehetővé teszik fehérje-ligandum kölcsönhatások vizsgálatát. Többkötéses heteronukleáris (H,X)-, valamint 13C-13C skaláris csatolási állandók meghatározására új, hatékony 2D NMR módszereket, ill. érzékeny, 1H-detektáláson alapuló kísérleteket (CPMG-HSQMBC, ill. IPAP-DEPT-INADEQUATE és RINEPT-INADEQUATE) javasoltunk. A mért csatolási állandók és egyéb NMR adatok (NOESY/ROESY) felhasználásával elméleti molekulamodellezési módszerekkel határoztuk meg diglikozil-diszulfidok és egyéb szénhidrát-származékok konformációs preferenciáit oldatban. Szilárd fázisban röntgendiffrakciós és kiroptikai (CD) módszereket alkalmaztunk. Az aromás, oligovalens mannozil-diszulfid származékok specifikusan kötődnek a Concanavalin-A lektin-fehérjéhez. A fehérje-ligandum komplexek termodinamikai paramétereit mikrokalorimetriai (ITC), szerkezetüket STD-NMR mérésekkel határoztuk meg.
Results in English
Novel glycomimetics were synthesized containing three-bond interglycosidic linkages (3BIGL, -S-S-, -S-C-). Glycopyranosyl units were attached to an aromatic scaffold through SS-linkages to obtain symmetric oligovalent structures. Non-glycosidic, 4,6’-thioether (-S-C-) -linked pseudodisaccharides were constructed via highly diastereoselective synthesis; these are potential inhibitors of glycosylhydrolases. Efficient NMR techniques were developed for in-depth studies of molecular structures and dynamics. Extension of the STD NMR experiment with an isotope selective (15N) saturation sequence allows exploration of protein-ligand interactions even in case of complete signal overlap. Novel 2D NMR methods were devised for more accurate measurement of long-range heteronuclear couplings (CPMG-HSQMBC), including sensitive 1H-detection schemes for 13C-13C scalar couplings at natural abundance (DEPT-INADEQUATE, RINEPT-INADEQUATE). Complete sets of experimental coupling constants and NOESY/ROESY data supplemented with molecular modelling allowed determination of conformational preferences of diglycosyl disulfides and other carbohydrate derivatives in solution. X-ray and chiroptical (CD) methods were applied for solid state studies. Aromatic, oligovalent mannosyl disulfides were shown to bind specifically to Concanavalin A, a plant lectin. The thermodynamic parameters and structures of the protein-ligand complexes were determined by microcalorimetry (ITC) and STD-NMR, respectively.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=48713
Decision
Yes





 

List of publications

  
Szilágyi, László: Glikopeptidek és új típusú glikomimetikumok szintézise és szerkezetvizsgálata, MKE Vegyészkonferencia hajdúszoboszló, 2005. jún. 28-30. PL-5 (plenáris előadás), 2005
R.P. Matthews, L. Szilágyi, K. Fehér, K.E. Kövér, and K.J. Naidoo: Novel disaccharide mimics: conformational preferences of diglycosyl disulfides by NMR and molecular modeling., 10th Latin American Conference on Physical Organic Chemistry, October 11 - 16, 2009, Florianópolis, Brazil. Poszter., 2009
Kövér, Katalin E., Beke, Tamás, Lipták, András, Perczel, András: Combined NMR Three-Bond Scalar Coupling Measurements and QM Calculations to Calculate OH-Rotamer Equilibrium of Polyalcohols, JOURNAL OF COMPUTATIONAL CHEMISTRY, 30, 540-550., 2009
Katalin E. Kövér, László Szilágyi, Gyula Batta, Dušan Uhrín, Jesús Jiménez-Barbero: Biomolecular Recognition by Oligosaccharides and Glycopeptides: The NMR Point of View., in: Comprehensive Natural Products Chemistry, Chap. 9.07, 51 pp, 468 refs. Accepted for publication., 2010
K. E. Kövér, G. Batta, and K. Fehér:: Accurate measurement of long-range heteronuclear coupling constants from undistorted multiplets of an enhanced CPMG-HSQMBC experiment,, J. Magn. Reson. 181, 89-97 (2006), 2006
Szilágyi, László and Varela, Oscar:: Non-conventional Glycosidic Linkages: Syntheses and Structures of Thiooligosaccharides and Carbohydrates with Three-bond Glycosidic Connections., Current Org. Chem. 2006, 10, 1745-1770., 2006
Brito, Ivan, López-Rodríguez, Matías, Bényei, Attila, Szilágyi, László:: Crystal and molecular structures of diglycosyl disulfide derivatives., Carbohydr. Res. 2006, 341, 2967–2972., 2006
María Laura Uhrig, László Szilágyi, Katalin E. Kövér, Oscar Varela: Synthesis of 4,6’-thioether-linked pseudodisaccharides as hydrolytically stable glycomimetics., Carbohydr. Res. 2007, 342, 1841-1849., 2007
Gábor Májer, Anikó Borbás,, Tünde Zita Illyés, László Szilágyi, Attila Csaba Bényei,: Synthesis of ketopyranosyl glycosides and determination of their anomeric configuration on the basis of the three-bond carbon–proton couplings., Carbohydr. Res. 2007, 342, 1393–1404., 2007
Kövér KE, Groves P, Jimenez-Barbero J, Batta G: Molecular recognition and screening using a N-15 group selective STD NMR method, J. Am. Chem. Soc. 2007, 129, 11579., 2007
Tibor Kurtán, Gennaro Pescitelli, Piero Salvadori, Ágnes Kenéz, Sándor Antus , László Szilágyi, Tünde-Zita Illyés, Ildikó Szabó: Circular dichroism of diglycosyl dichalcogenides in solution and solid state., Chirality, 2008, 20, 379-385., 2008
Iván Brito, László Szilágyi, Matías López-Rodríguez: 2,3,4,6-Tetra-O-acetyl-β-D-galactopyranosyl 2,3,4,6-tetra-O-acetyl-β-D-glucopyranosyl disulfide tetrahydrofuran solvate., Acta Cryst. 2008, E64, 2472–2473., 2008
Lan Jin, Katalin E. Kövér, Marc R. Lenoir, Dusan Uhrín: 1H-Detected IPAP DEPT-INADEQUATE and IPAP RINEPT-INADEQUATE for the measurement of long-range carbon–carbon coupling constants, J. Magn. Reson. 190 (2008) 171–182, 2008
Bandaru Narasimha Murthy, Sharmistha Sinha, Avadhesha Surolia, Narayanaswamy Jayaraman, László Szilágyi, Ildikó Szabó, Katalin E. Kövér: Interactions of Aromatic Mannosyl Disulfide Derivatives with Concanavalin A. Synthesis, Thermodynamic and NMR studies., Carbohydr. Res. 2009, 344, 1758–1763., 2009



Back »