Optimization, characterization and pharmacophore modeling of SSTR4 or capsaicin receptor mediated neurogenic inflammation inhibiting drug candidates  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
49478
Type K
Principal investigator Kéri, György
Title in Hungarian SSTR4 illetve capsaicin receptor mediált neurogéngyulladás gátló gyógyszerhatóanyagok optimalizációja, karakterizációja és farmakofor model generálása
Title in English Optimization, characterization and pharmacophore modeling of SSTR4 or capsaicin receptor mediated neurogenic inflammation inhibiting drug candidates
Panel Physiology, Pathophysiology, Pharmacology and Endocrinology
Department or equivalent Pathobiochemistry Research Group of Hungarian Academy of Scienses in Semmelweis (Office for Research Groups Attached to Universities and Other Institutions)
Participants Hollósy, Ferenc
Idei, Miklós
Őrfi, László
Schubert, Anikó
Schwab, Richárd
Seprodi, János
Vántus, Tibor
Starting date 2005-01-01
Closing date 2008-12-31
Funding (in million HUF) 14.625
FTE (full time equivalent) 5.68
state closed project





 

Final report

  
Results in Hungarian
A Klinika II fázisban lévő SSTR4 receptoron ható TT-232 heptapeptid olyan új, eltérő szerkezetű származékait állítottuk elő, ahol a biológiai hatás szempontjából fontos aminosavakat egyrészt egy pirazinon gyűrűvel ciklizáltuk, másrészt egy flexibilis magra építettünk fel szimmetrikusan három aminosavat, végül dipeptidamidokig egyszerűsítettük a szerkezetet. Az új követő-molekulákra erős sejtproliferáció- és hatékony neurogén gyulladás-gátlás a jellemző orális adagolás mellett is. A TT-232 védett N-terminális tripeptidje egerekben, az angiogenezis indukálás vizsgálatára szolgáló „matrigél modellben” tízszer annyi vérér képződését eredményezte, mint a kontroll állatokban. A vegyületek és biológiai hatásuk védelmére szabadalmi bejelentéseket tettünk. A TT-232 molekula bizonyos szerkezeti elemeit felhasználva célzott molekulakönyvtárakat állítottunk elő, amelyekben a neurogén gyulladást gátló, de a kiindulási molekulánál kedvezőbb ADME paraméterekkel rendelkező tagokat találtunk. HPLC módszert dolgoztunk ki, amelyben a mért és számított lipofilitási adatok alapján meghatározhatjuk azt a lipofilitási tartományt (egy adott könyvtár körében) ahol nagy valószínűséggel jó antiproliferatív hatást mutató molekulák találhatók. A szomatosztatin és capsaicin receptor mediálásában fontos szerepet játzószó kináz molekulák tesztelésére beállítottuk az IMAP fluoreszcens mérési módszert, és az ezáltal kiválasztott hitmolekulákat karakterizáltuk szabadalmaztatási eljáráshoz.
Results in English
Novel structurally different follow-up molecules of the heptapeptide acting on SSTR4 receptor TT-232, presently in Clinical phase II trial, have been synthesized. The biologically important amino acids were cyclized by a pyrazinon ring or the three amino acids were coupled symmetrically to a flexible core. The structure of the parent peptide was finally simplified into dipepitde amides. The new molecules effectively inhibit tumorous cell proliferation and neurogenic inflammation even during oral administration. The protected N-terminus tripeptide of TT-232 proved to be a strong angiogenesis promoting material in the so called matrigel test. The number of the newly formed vessels in the matrigel was ten times as much as in the control animals. New focused molecular libraries were generated using certain elements of the TT-232 molecule. Chemical and biological evaluation of the libraries resulted in active molecules with improved ADME parameters. An effective HPLC method has been developed for the determination of the lipophylicity range for good antiproliferative activity based on measured and calculated lipofilicity parameters of a given library. For screening kinase enzymes mediating the effect of somatostatin and capsaicin receptors a fluorescence assay (IMAP) has been developed and the selected hit molecules have been characterized for patenting.
Full text http://real.mtak.hu/1981/
Decision
Yes





 

List of publications

  
Zs.Székelyhidi, J.Pató, F. Wáczek, P. Bánhegyi, B. Hegymegi-Barakonyi, D. Erős, Gy. Mészáros, F. Hollósy, D. Hafenbradl, S. Obert, B. Klebl, Gy. Kéri, L. Őrfi: Synthesis of selective SRPK-1 inhibitors: Novel tricyclic quinoxaline derivatives., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2005, 15, 3241–3246., 2005
Dobos Zs., Hallgas B., Patonay T., Kiss-Szikszay A., Erős D., Őrfi L., Kéri Gy., Idei M.:: Characerization of aurones by HPLC and MEKC., 6th Balaton Symposiumon High Performance Separation Methods (2005, Siófok, Hungary) Abs 20., 2005
Zs. Dobos, B. Hallgas, Éva Kiss, Gy. Kéri, M. Idei:: Normalized phase residence time in MEKC., 29th Int. Symp. On High Performance Liquid Separations and Related Techniques (2005, Stockholm), P 12:30, 2005
B. Hallgas, ZS. Dobos, A. Kiss.Szikszay, M. Idei, D. Erős, F. Hollósy, R.E. Schwab, E.Z. Szabó, Gy. Kéri and T. Patonay:: Comparison of lipophilicity or phospholipohilicity and cytotoxic activity of aurone-based derivatives., 29th Int. Symp. On High Performance Liquid Separations and Related Techniques (2005, Stockholm), P 12:30, 2005
Hallgas Balázs, Idei Miklós: Lipofilitás-biológiai aktivitás összefüggésének vizsgálata HPLC-vel arilidén tetralonok körében., Elválasztástudományi Ankét (2005, Budapest), 2005
Dobos Zsófia, Idei Miklós: Micelláris elektrokinetikai kromatográfiás megosztófázisok összehasonlítása a reltív tartózkodási idő alkalmazásával., Elválasztástudományi Ankét (2005, Budapest), 2005
Dobos Zsófia, Hallgas Balázs, Kéri György, Idei Miklós: Micelláris elektrokinetikai kromatográfia a lipofilitás jellemzésére. A megosztófázisok összehasonlítása, MTA Peptidkémiai Munkabizottság (Balatonszemes, 2005), 2005
Hallgas Balázs, Dobos Zsófia, Kéri György, Idei Miklós: Lipofilitás-biológiai aktivtás összefüggésének vizsgálata elválasztástechnikai módszerekkel., MTA Peptidkémiai Munkabizottság (Balatonszemes, 2005), 2005
Kéri,Gy., Őrfi, L., Erős,D., Hegymegi-Barakonyi,B., Szántai-Kis, Cs., Horváth,Z., Wáczek,F., Marosfalvy, J., Szabadkai,I., Pató,J.,Greff,Z.,Hafenbradl,D., Daub,H.,Müller,G., Klebl,B., Ullrich,A.: Signal Transduction Therapy with Rationally Designed Kinase Inhibitors., Current Signal Transduction Therapy. 1:67-95,2006, 2006
György Kéri: Rational Drug Design and Signal Transduction Therapy with Nested Chemical Library of Kinase Inhibitors, Workshop Molecular Targets for Cancer Programme, Luxemburg, 2006, 2006
Kleb Bert, Baumann Matthias, Hoppe Edmund, Brehmer Dirk, Daub Henrik, Kéri György, Varga Zoltán, Marosfalvi Jenő, Őrfi László: Pyrimidine Derivatives, WO2006021458, 2006
Kéri György, Szolcsányi János, Pintér Erika, Helyes Zsuzsanna, Őrfi László, Érchegyi Judit, Horváth Anikó: Use of Phenylhydrazone Derivatives as Antiinflammatory or Analgetic Agents, ES2251803T 2006, 2006
Horváth,A., Vántus,T., Seprődi,J., Idei,M., Tanai,H., Bökönyi,Gy., Tóvári,J., Kéri,GY.: Angiogenezisre ható peptidek és peptidomimetikumok tervezése és színtézise, MTA Peptidbiokémiai Munkabizottság, Balatonszemes, 2006, 2006
Horváth,A., Seprődi,J., Vántus,Tibor., Idei,M., Bökönyi,Gy., Tóvári,J., Kéri,Gg.: Effect of new synthetic peptides and peptidomimetics on angiogenesis, 43JPS/PEM4, Yokohama, November 5-8, P124, 2006, 2006
Vántus,T., Bökönyi,Gy., Szabó,Edit: Screening Strategies, Facultiy of Pharmaceutical Sciences, Kobe Gakuin Univ. Kobe, October 31, 2006, 2006
Vántus,T., Székely,R., Szántai-Kis,Cs., Őrfi,L., Schwab,R., Kéri,Gy.,: A Protein Kinas D Assay Optimalizációja IMAP mérés felhasználásával., MediChem2 kongresszus Budapest, 2006, 2006
A. Horváth, J. Seprődi, T. Vántus, Gy. Bökönyi, H. Ranai, J. Tóvári, I. kenessey, Gy. Kéri.: Influence of Angiogenesis by new synthetic peptides and peptidomimetics, Tissue Engineering, 13, 1714, 2007
A. Varga, A. Horváth, J. Seprődi, Gy. Bökönyi, H. Tanai, E. Pintér, J. Szolcsányi, Gy. Kéri:: Synthesis, purification and characterization of potent anti-inflammatory peptidomimetics, 31st International Symposium on High Performance Liquid Phase Separation and Related Techniques. P 18.66, 2007
M. Huszár, B. Hallgas, M. Idei, D. Erős, E. Z. Szabó, Gy. Bökönyi, T. Vántus, Gy. Kéri, T. Lóránd:: Measuring of the lipophilicity and biological properties of the isochromanone molecular library, 31st International Symposium on High Performance Liquid Phase Separation and Related Techniques P 18.59, 2007
A. Varga, M. Huszár, Gy. Kéri, J. Seprődi, H. Tanai, Gy. Bökönyi, T. Vántus, E. Pintér, J. Szolcsányi, A. Horváth:: Design, Synthesis and Characterization of Potent Anti-inflammatory Peptidomimetics, 4th International Peptide Symposium and 7th Australian Peptide Conference, abs. 327, 2007
A. Varga, M. Huszár, A. Horváth, J. Seprődi, Gy. Bökönyi, H. Tanai, E. Pintér, J. Szolcsányi, Gy. Kéri:: Synthesis, Purification and Characterization of Potent Anti-inflammatory Peptidomimetics, 7th Balaton Symposium on High Performance Separation Methods, P-131, 2007
M. Huszár, B. Hallgas, M. Idei, D. Erős, E. Z. Szabó, Gy. Bökönyi, T. Vántus, Gy. Kéri, T. Lóránd:: Measuring of the lipophilicity and biological properties of the isochromanone molecular library, 7th Balaton Symposium on High Performance Separation Methods, P-61, 2007
A. Horváth, Gy. Kéri, J. Tóvári, J. Seprődi, T. Vántus, I. Kenessey, M. Idei, H. Tanai:: Peptides for activation of angiogenesis, pharmaceutical compounds containing same and use of these compounds., PCT /HU07/00095, 2007
Kéri György: Drug discovery and signal transduction therapy in the kinase inhibitory field., 7th Australian Peptide Symposium and 2nd Asia-Pacific International Peptide Symposium, invited lecturer, 2007
Kéri György: Drug Discovery and Development in the Kinase Inhibitory Field with Nested Chemical Library, 35th Symposium on Structure-Activity Relationships of the Pharmaceutical Society of Japan, Kyoto, Japan (invited lecturer), 2007
Monika Huszár, Balázs Hallgas, Miklós Idei, Attila Kiss-Szikszai, Anikó Horváth, Tamás Patonay.: Lipophilicitiy of substituted aurones and related compounds measured on immobilized artificial membrane (IAM) and conventional C8 (MOS) columns, J. Liq. Chrom. and Related Techn. 31, 3143-3158, 2008
Horváth A, Knedlitschek G, Okada Y, Miyazaki A, Vántus T, Seprődi J, Varga A, Tanai H, Bökönyi G, Hiebl B, Kéri G.: Synthesis and biological evaluation of novel peptides influencing angiogenesis., Journal of Peptide Science, 14:126-127, 2008
Bánhegyi P, Wáczek F, Székelyhidi Z, Hegymegi-Barakonyi B, Kéri G, Örfi L.: New method for the synthesis of 2-acylamino-1-benzothiophene-3-carboxamide derivatives from the corresponding esters, Synthetic Communications 3:3270-3276, 2008
Anikó Horváth, György Kéri, János Seprődi, Tibor Vántus, Tanai Henrietta, János Szolcsányi, Erika Pintér, Zsuzsanna Helyes, Yoshio Okada, Yuko Tsuda, Anna Miyazaki, Tamás Szűts.: Novel peptides and amino acid derivatives, pharmaceutical compositions containing same and the use of These compounds, Hungarian Patent Apllication, PCT/HU08/00133., 2008
M. Garcia-Fuentes, Y. Parajo, I. d’Angelo, G. Kéri, A.Horváth, T. Vántus and M.J. Alonso.: Micro- and Nanoparticles Based on Intimate Blends of PLGA and Poloxamer as Controlled Release Devices for Poangiogenic Drugs, 7th International Symposium on Polymer Therapeutics, Valeencia, Spain, 2008
András Varga, Anikó Horváth, János Seprődi, Tibor Vántus, Henriette Tanai, János Szolcsányi, Erika Pintér, Yoshio Okada, Anna Miyazaki and György Kéri: Effect of Somatostatin Derived Peptides and Peptidomimetics on Neurogenic Inflammation, .Journal of Peptide Science, Supplement to Vol. 14, Issue No 8, p127, 2008
Tamás Lóránd, Mónika Huszár, Tibor Vántus, Miklós Idei, Anikó Horváth, György Kéri.: Lipophilicity and antiproliferative activity profiling of 4-(arymethylene)-3-isochromanones., 4th Summer School “Medicinal Chemistry”. University of Regensburg. September 29-October 1, 2008
Futosi K, Őrfi L, Kéri G, Mócsai A, Vántus T: Development and characterisation of potential anti-inflammatory compounds using in vitro functional screening on neutrophils, European Journal of Clinical Investigation 38 : 74-75, 2008
Vántus T, Futosi K, Őrfi L, Kéri G, Mócsai A: In vitro functional screening on human neutrophils for development and characterization of potential anti-inflammatory compounds., Febs Journal 275 : 347-347, 2008
András Varga, Mónika Huszár, Zsófia Dobos, Éva Kiss, Anikó Horváth, Miklós Idei: Characterization of mixed LDS/LiPFOS pseudo-stationary phase in MEKC, Electrophoresis (accepted for publication), 2008
Mónika Huszár, Miklós Idei, Tibor Vántus, András varga, Attila Agócs, György Kéri, Tamás Lóránd: Characterization of the promising members of the isochromanon library, 27th International Symposium on Chromatography, 5579, 0308, 2008
H. Kessler, J. Mandl, A. Horváth, Gy. Kéri, Zs. Helyes, E. Pintér, J. Szolcsányi: Multiple N-methylated cyclic hexapeptides for treatment of neurogenic inflammation., European Patent Application, EP08166259 2008, 2008
K. Temming, M. Lacombe, P. van der Hoeven, J. Prakash, T. Gonzalo, ECF, Dijkers, L. Őrfi, G.Kéri, K.Poelstra, G. Molema, RJ. Kok.: Delivery of the p38 MAP kinase inhibitor SB202190 to angiogenic endothelial cells:Development of novel RGD-equipped and PEGylated drug-Albumin conjugates using platinum (II)-based drug linker, Bioconjugate Chemistry 17:1246-1255, 2006
K. Temming, M. Lacombe, J.Q.R Schaapveld, L. Őrfi, G.Kéri, K.Poelstra, G. Molema, RJ. Kok.: Rational design of RGD-albumin conjugates for targeted delivery of the VEGF-R kinase inhibitor PTK787 to angiogenic endothelium., ChemMedChem1:1200-1203, 2006
N.Breza, J.Pató, L.Őrfi, B. Hegymegi-Barakonyi, P. Bánhegyi, E. Várkondi, G. Borbély, I.Peták, Gy.Kéri.: Synthesis and characterization of novel quinazoline type inhibitors for mutant and wild-type EGFR an RICK kinases, Journal of Receptors and Signal Transduction 28:361-373, 2008
A. Steták, R. Veress, J. Ovádi, P. Csermely, Gy. Kéri and A. Ullrich:: Nuclear Translocation of the Tumor Marker Pyruvate Kinase M2 Induces Programmed Cell Death, Cancer Research 67, 1602-1608, 2007
M.Sukopp, r.Cshwab, L-Marinelli, E.Biron, M.Heller, E.Várkondi, Á. Pap, E.Novellino, Gy.Kéri, H.Kessler: Structure-Activity relationship studies optimizing the antiproliferative activity of novel ciclyc somatostatin analogues containing a restricted cyclic beta-amino acid, J. med.Chem, 48:2916-2926, 2005, 2005
Anna Miyazaki, Yuko Tsuda Shoji Fukushima, Toshio Yokoi, Tibor Vántus, Gyöngyi Bökönyi, Edit Szabó, Anikó Horváth, György Kéri, and Yoshio Okada: Synthesis of Somatostatin Analogues Containing C-Terminal Adamantane and Their Antiproliferative Properties., J. Med. Chem. 51, 5121-5124, 2008
Erős D, Szántai-Kis Cs, Keri G, Hegymegi-Barakonyi B, Kövesdi I and Őrfi L: Structure-Activity Relationships of PDE5 Inhibitors, CURRENT MEDICINAL CHEMISTRY 15: 1570-1585, 2008
Elekes K, Helyes Z, Kereskai L, Sándor K, Pintér E, Pozsgai G, Tékus V, Bánvölgyi A, Németh J, Szuts T, Kéri G., Szyplcsányi J.: Inhibitory effects of synthetic somatostatin receptor subtype 4 agonists on acute and chronic airway inflammation and hyperreactivity in the mouse, Eur. J. Pharamacol. 578:313-322, 2008
B. Hallgas, ZS. Dobos, A. Agócs, M. Idei, Gy. Kéri T. Loránd, Gy. Mészáros:: Lipophilicity and antiproliferative activity profiling of 2-benzylidencycloalkanones, Journal of Chromatography B, 856, 148-155, 2007
Tejeda,M., Gaál,D., Hullán,L., Hegymegi-Barakonyi,B., Kéri,Gy.: Evaluation of the Antitumor Efficacy of the Somatostatin Structural Derivative TT-232 on Different Tumor Models, Anticancer Research, 26:3477-3484, 2006, 2006
Gy. Kéri, Zs. Székelyhidi, P. Bánhegyi, Z. Varga, B. Hegymegi-Barakonyi, Cs. Szántai-Kis, D. Hafenbradl, B. Klebl, G. Muller, A. Ullrich, D. Erős, L.Őrfi et al: Drug Discovery in the Kinase Inhibitory Field Using the Nested Chemical Library™ Technology., ASSAY and Drug Development Technologies, 2005, 3 (5), 543-551., 2005
Anna Miyazaki, Yuko Tsuda Shoji Fukushima, Toshio Yokoi, Tibor Vántus, Gyöngyi Bökönyi, Edit Szabó, Anikó Horváth, György Kéri, and Yoshio Okada: New Cyclic Somatostatin Analogues Containing a Pyrazinone Ring: Importance of Tyr for Antiproliferative Activity, Biorganic & Medicinal Chemistry Letters 18, 6199-6201, 2008
Á. Simon, Gy. Kéri, J. Kardos:: Comparison of the binding modes of TT-232 in somatostatin receptor type 1 and 4, Journal of Molecular Structure:THEOCHEM, 816, 73-76, 2007



Back »