Adenozin által okozott T limfocita diszfunkció szepszisben
Title in English
The role of adenosine in septic T lymphocyte dysfunction
Panel
Immunity, Cancer and Microbiology
Department or equivalent
Department of Pharmacology (Institute of Experimental Medicine)
Participants
Balicza-Himer, Leonóra Selmeczy, Zsolt
Starting date
2005-01-01
Closing date
2008-12-31
Funding (in million HUF)
19.500
FTE (full time equivalent)
3.10
state
closed project
Final report
Results in Hungarian
A projekt során in vitro Th1/Th2 polarizációs rendszer, Th1 és Th2 irányba differenciáltnak tekinthető hibridóma sejtek, illetve in vivo immunizálással nyert Th1 és Th2 sejtek felhasználásával, valamint A2A receptor specifikus agonista CGS21680, A2A specifikus antagonista ZM241385 és A2A KO állatok alkalmazásával kimutattuk, hogy az A2A receptorok aktivációjának erős gátló hatása van mind a Th1, mind a Th2 sejtekre a limfocita aktiváció korai és késői szakasza során. Eredményeink alapján a hatás hátterében a sejtek proliferációjára kifejtett gátlás és a citokin termelésre mRNS szinten kifejtett közvetlen gátló hatás áll. Emellett az adenozin fontos szerepet játszik a T limfociták számára antigént bemutató makrofágok működésének, különösen azok citokin termelésének szabályozásában. A szabályozás ebben az esetben is már transzkripciós szinten érvényesül. Végezetül kimutattuk, hogy az adenozin T limfocitákra gyakorolt hatása kiemelt jelentőséggel bírhat bizonyos autoimmun hátterű betegségekben, például az 1-es típusú diabéteszben, ahol a limfociták citokin termelésének gátlásán keresztül kivédheti a béta-sejtek pusztulását. Az adenozinnak ezért a hatásáért elsősorban az A2B receptorok lehetnek felelősek, de az A1 és A3 receptorok is hozzájárulhatnak. A további előrehaladás az adenozin immunoszuppresszív hatásainak megértésében segíthet a gyulladásos, autoimmun és neoplasztikus betegségeket célzó terápiás megközelítések kifejlesztésében.
Results in English
During this project, we demonstrated that A2A receptor activation has strong inhibitory actions on both Th1 and Th2 cells during early and late stages of lymphocyte activation using in vitro Th1/Th2 polarizing system, hybridomas differentiated towards Th1 and Th2 direction, and Th1 and Th2 cells gained from in vivo immunized mice as well as A2A receptor specific agonist CGS21680, A2A specific antagonist ZM241385 and A2A KO mice. Based on our results the inhibition of cell proliferation and the direct inhibitory effect on cytokine production at mRNA level are in the background of these effects of adenosine. Besides, adenosine has an important role in the regulation of function, especially cytokine production, of macrophages presenting antigens to T lymphocytes. In this case, the regulation also prevails at transcriptional level. Finally, we demonstrated that the effect of adenosine on lymphocytes may have special importance in certain autoimmune diseases such as diabetes type 1, where adenosine may prevent beta cell death through the inhibition of cytokine production of lymphocytes. Principally A2B receptors may be responsible for this effect of adenosine, but A1 and A3 receptors may contribute to this. Further advances in understanding the immunosuppressive effects of adenosine may help develop therapeutic approaches to target inflammatory, autoimmune, and neoplastic disorders.
György Haskó, Pál Pacher, E. Sylvester Vizi and Peter Illes: Adenosine receptor signaling in the brain immune system, Trends in Pharmacological Sciences, 2005
B. Csoka, N. Nemeth, Z. Nemeth, E. Vizi, E. Deitch, G. Hasko: Adenosine A2A receptor activation promotes T helper 2 lymphocyte differentiation., Shock, 2005
Zsolt Selmeczy, Balázs Csóka, Pál Pacher, E. Sylvester Vizi, György Haskó: The adenosine A2A receptor agonist CGS 21680 fails to ameliorate the course of dextran sulphate-induced colitis in mice, Inflammation Research, 2007
Zoltan H. Nemeth, David Bleich, Balazs Csoka, Pal Pacher, Jon G. Mabley, Leonora Himer, E. Sylvester Vizi, Edwin A. Deitch, Csaba Szabo, Bruce N. Cronstein, and Gyorgy Hasko: Adenosine receptor activation ameliorates type 1 diabetes, FASEB Journal, 2007
Balazs Cso ka, Zoltan H. Nemeth, Laszlo Virag, Pal Gergely, S. Joseph Leibovich, Pal Pacher, Chun-Xiao Sun, Michael R. Blackburn, E. Sylvester Vizi, Edwin A. Deitch, and Gyorgy Hasko: A2A adenosine receptors and C/EBPbeta are crucially required for IL-10 production by macrophages exposed to Escherichia coli, Blood, 2007
Zsolt Selmeczy, E. Sylvester Vizi, Balazs Csoka, Pal Pacher, Gyorgy Hasko: Role of nonsynaptic communication in regulating the immune response, Neurochemistry International, 2007
Balázs Csóka; Zoltán H Németh; Zsolt Selmeczy; Balázs Koscsó; Pál Pacher; Sylvester E Vizi; Edwin A Deitch; György Haskó: Role of A2A adenosine receptors in regulation of opsonized E. coli induced macrophage function, Purinergic Signalling, 2007
B. Csoka, L. Himer, Zs. Selmeczy, E.Sz. Vizi, P. Pacher, C. Ledent, E.A. Deitch, Z. Spolarics, Z.H. Nemeth, Gy. Hasko: Adenosine A2A receptor activation inhibits T helper 1 and T helper 2 cell development and effector function, FASEB Journal, 2008
Gy. Haskó and P. Pacher: A2A receptors in inflammation and injury: lessons learned from transgenic animals, J Leukoc Biol, 2008
