Új, orvosbiológiai szempontból fontos moduláris fehérjék azonosítása, szerkezeti és funkcionális jellemzése
Title in English
Identification and structure-function studies on novel medically important modular proteins
Panel
Molecular and Structural Biology and Biochemistry
Department or equivalent
Institute of Enzymology, BRC, Hungarian Academy of Sciences
Participants
Bányai, László Jani, Márton Nagy, Alinda Nagy, Ildikó Takáts, Kornél Trexler, Mária
Starting date
2005-01-01
Closing date
2007-12-31
Funding (in million HUF)
72.500
FTE (full time equivalent)
12.00
state
closed project
Final report
Results in Hungarian
A gerincesekre jellemző moduláris fehérjék kitüntetett orvosbiológiai jelentősége miatt fontos ezeknek a fehérjéknek az azonosítása, funkciójuk tisztázása.
1.) Az általunk korábban azonosított WFIKKN1 és WFIKKN2 multidomén fehérjék közül a WFIKKN2 -ről ismert, hogy kötődik miosztatinhoz. SPR mérésekkel jellemeztük a fehérjék és doménjeik kölcsönhatását miosztatinnal. NMR spektroszkópiával meghatároztuk a WFIKKN1 második Kunitz típusú doménjének térszerkezetét. Az SPR mérések, a KU2 domén térszerkezete és a korábbi enzimkinetikai méréseink eredményei alapján valószinűnek tűnik, hogy a WFIKKN1 fehérje is egy TGF-beta családba tartozó fehérje aktivitásának szabályozásában játszik szerepet.
2.) Meghatároztuk a Wnt jelátvitelben részt vevő WIF-1 fehérje WIF doménjének térszerkezetét. A domén térszerkezetét az immunoglobulin domének szerkezetére emlékeztető 8 beta redő által alkotott szendvics szerkezet és két alfa helix jellemzi. Az NMR spektroszkópiai térszerkezet meghatározásokat Gottfried Otting munkacsoportjával együttműködésben végeztük.
3.) A bioinformatikai módszerekkel azonosított gének jelentős hányadáról bizonyosodik be, hogy megjósolt szerkezetük téves. Módszert dolgoztunk ki olyan fehérjék azonosítására, melyek szerkezete ellentmond alapvető fehérjeszerkezeti törvényszerűségeknek. A módszer alkalmas abnormális fehérjeformák azonosítására és lehetőséget nyújt a génpredikciós eljárások minőségellenőrzésére. Az elemzés menete a http://mispred.enzim.hu honlapon megtalálható.
Results in English
1.) Recently we have identified two novel proteins (WFIKKN1 and WFIKKN2) one of which (WFIKKN2) has been shown to bind to myostatin and inhibit myostatin activity.
We have shown that - similarly to the homologous protein - WFIKKN1 also binds to myostatin and thus may also participate in the regulation of the activity of TGF-beta family members.
2.) In collaboration with the NMR group of Gottfried Otting we have determined the three-dimensional structure of the WIF domain of Wnt- Inhibitory-Factor-1. The fold consists of an eight-stranded beta-sandwich reminiscent of the immunoglobulin fold.
3.) The predicted structure of a significant proportion of the computationally predicted genes is incorrect, therefore we have developed tools for the identification of mispredicted genes. The rationale of this approach is that a gene is suspected to be mispredicted if some features of the encoded protein conflict with our current knowledge about proteins.
With the help of this tool we have shown that a significant proportion of mRNAs produced by alternative splicing encode non-viable, aberrant proteins with no physiological role.
Tordai H, Nagy A, Farkas K, Bányai L, Patthy L: Modules, Multidomain proteins and organismic complexity, FEBS Journal 272, 5064-5078, 2005
Liepinsh E., Bányai L., Patthy, L. Otting G.: NMR structure of the WIF domain of the Human WNT-inhibitory Factor-1, J. Mol. Biol, 357:942-950, 2006
Liepinsh E., Nagy A., Trexler M., Patthy, L. Otting G.: Second Kunitz-type protease inhibitor domain of the human WFIKKN1 protein, J. Biomol. NMR, 35:73-78, 2006
Patthy, L.: Evolution of multidomain proteins., Evolutionary Genetics. Concepts and Case Studies. Edited by Charles W. Fox and Jason B. Wolf. Oxford University Press, pp. 211-0221, 2006
Patthy L: A general theory of gene sharing., Nat Genet 39, 701., 2007
Sonderegger P and Patthy L: Comment on "Tequila, a neurotrypsin ortholog, regulates, Science 316, 1698, 2007
Tress ML et al., (BioSapiens ENCODE Consortium): The implications of alternative splicing in the ENCODE protein complement, Proc Natl Acad Sci U S A 104, 5495-500., 2007
Patthy L: The Evolution of Proteome Complexity and Diversity., Evolutionary Genomics and Proteomics. Editors: Mark Pagel and Andrew Pomiankowski, Sinauer Associates, Inc, 2007
Patthy L: Exons and Protein Modules, Encyclopedia of Life Sciences, John Wiley & Sons, 2007
Patthy L: Protein evolution. Second edition, Blackwell Publishing Limited., 2007
