Therapeutic targets in acute pancreatitis: Experimental and clinical studies  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
60406
Type K
Principal investigator Takács, Tamás
Title in Hungarian Terápiás célpontok acut pancreatitisben: Kísérletes és klinikai vizsgálatok
Title in English Therapeutic targets in acute pancreatitis: Experimental and clinical studies
Keywords in Hungarian Acut pancreatitis. High Mobility Group Box-1, Toll-like receptor-4, Proteináz-aktiválta receptor-2, hősokk fehérjék
Keywords in English Acute pancreatitis, High Mobility Group Box-1, Toll-like receptor-4, Proteinase-activated receptor-2, heat shock proteins
Discipline
Public health, health services, environmental and occupational medicine, epidemiology, medical ethics (Council of Medical and Biological Sciences)100 %
Panel Clinical Medicine
Department or equivalent Department of Medicine (University of Szeged)
Participants Czakó, László
ifj Rakonczay, Zoltán
Szabolcs, Annamária
Szepes, Attila
Starting date 2006-02-01
Closing date 2009-01-31
Funding (in million HUF) 11.714
FTE (full time equivalent) 3.99
state closed project
Summary in Hungarian
Jelen pályázatunkkal az akut pancreatitis pathomechanizmusának pontosabb megismerése révén új terápiás beavatkozási lehetőségek felderítését tervezzük.
Tervezett vizsgálatok:

1. A High Mobility Group Box-1 fehérje akut pancreatitisben betöltött szerepének vizsgálat experimentális modellekben és humán mintákból. HMGB-1-mediált gyulladást befolyásoló anyagok hatásának meghatározása.
2. A Toll-like receptor-4 aktiváció vizsgálata és gátlása akut experimentális pancreatitisben.
3. A transzkripciós faktorok (NF-kappaB, AP-1) és a hő-sokk válasz összefüggéseinek vizsgálata akut pancreatitisben, beavatkozási lehetőségek keresése.
4. A proteináz aktivált receptor-2 receptor aktiváció, gyulladásban betöltött szerepének tisztázása akut pancreatitisben. A neurogén gyulladás mediációjának vizsgálata.
5. Szöveti kalcifikáció és a szérum kálcium kötő fehérjéinek vizsgálata akut és krónikus pancreatitisben humán és állati szérum és szövetmintákból.

Kutatási munkánktól olyan új ismeretanyag megszerzését várjuk, mely segítségünkre lehet a még mindig igen magas mortalitású betegségnek a megelőzésében, tüneteinek enyhítésében, gyógyításában és a szövődmények kialakulásának elkerülésében.
Summary
Our present study is designed to better understand the patomechanizm of acute pancreatitis and to find new targets for therapeutic intervention. A short summarization of our experimental plans can be given as follows:

1. Investigation of the role of High Mobility Group Box-1 protein in the development of acute pancreatitis in experimental settings and human serum and tissue samples. Determination of the effect of substances interfering with the HMGB1 mediated processes.
2. Examination of Toll-like receptor-4 activation during acute pancreatitis. Inhibition of TLR-4 activation in experimental pancreatitis.
3. Investigation of the correlation of the heat-shock response, NF-κB and AP-1 activation in the pancreas. Finding new targets for intervention.
4. Determination of the role of Proteinase activated receptor-2 in the inflammatory cascade of acute pancreatitis. Investigation of neurogenic inflammation in acute pancreatitis..
5. Measurement of the level of calcium binding proteins in the serum and tissue samples from patients and rats with acute or chronic pancreatitis. Searching for prognostic factors for tissue calcification.

Acute pancreatitis is still a disease with high mortality. Our research work could possibly help us to decrease the incidence, reduce the severity and prevent the development of systemic complications of acute pancreatitis.




 

Final report

  
Results in Hungarian
1. Vizsgálataink fontos eredménye egy új, jól standardizálható kísérletes akut pancreatitis modell kifejlesztése. Az arginin metabolitok vizsgálata során azt találtuk, hogy l-ornitinnel pancreas elhalással járó pancreatitis váltható ki patkányokban. A modell lehetőséget ad a kórfolyamatok tanulmányozása mellett a preventív hatású szerek kísérletes tesztelésére is. 2. Megállapítottuk, hogy a nekrózissal járó formákban észlelhető gyulladásos mediátorok szabályozásában az NF-κB transzkripiós faktor központi szerepet játszik. 3. Az NF-κB aktivációját szteroid-dependens mechanizmusok is regulálják. Glükokortikoid csökkenti, szteroid receptor antagonisa fokozza az aktivációt. 4. Igazoltuk, hogy a pancreatitis szövődményeinek kialakulásában a makrofág migráció gátló faktor (MIF), a késői szövődményekben a high mobilty group box protein 1 (HMGB1), és szolubilis receptorának (sRAGE) központi patogenetikai szerepe van. 5. Biliáris akut pancreatitis vizsgálata során kimutattuk, hogy epesavak (pl. chenodeoxykólsav) dózisfüggően csökkentik a pancreas duktális bikarbonát szekréciót, ami jelentősen befolyásolja a bilio-pancreaticus reflux elleni védelemet. 6. Fontos eredményünk a proteosoma inhibitorok protektív hatásának kimutatása kísérletes akut pancreatitisben. Bortezomid hatását vizsgálva azt találtuk, hogy a szer hősokk fehérje (HSP) indukcióra is képes. A bortezomid klinikai kipróbálása a humán akut pancreatitis kezelésében is előrelépést hozhat.
Results in English
1. We have developed a new and well-standardized pancreatitis model in rats. Administration of l-ornitine evoked a severe necrotizing pancreatitis. This model allows us to study the pathogenesis of acute pancreatitis and to test the protective effect of new drug candidate molecules. 2. Our studies revealed the pivotal role of the transcriptional factor NF-κB in the regulation of inflammatory processes in severe necrotizing pancreatitis. The activation of NF-kappaB is regulated by steroid dependent mechanisms. NF-κB activation is decreased in response to glucocoriticoids whereas steroid receptor antagonists increase the process. 4. We have demonstrated that the early complications of pancreatitis are mediated by macrophage migration inhibitory factor (MIF), whereas high mobilty group box protein 1 (HMGB1) and its soluble receptor (sRAGE) are responsible for the late complications of the disease. 5. In vitro studies revealed a dose-dependent inhibitory effect of different bile salts (chenodeoxycholic acid) on pancreatic ductal bicarbonate secretion. The inhibitory effect of CDCA result in a decreased protective capacity of pancreatic ducts in case of biliary reflux. 6. We have proved the protective effect of different proteosome inhibitors in experimental acute pancreatitis. Bortezomide was also demonstrated to induce heat shock proteins (HSPs). The clinical application of this candidate drug in acute pancreatitis may result new perspectives in the line of treatment options.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=60406
Decision
Yes





 

List of publications

  
Takács T., Szabolcs A., Rakonczay Z., Hegyi P., Farkas G.:: Az acut pancreatitis diagnosztikus és terápiás elveinek változása a klinikai gyakorlatban., Orv. Hetil. 149: 645-654, 2008
Annamária Szabolcs, M.D.; László Tiszlavicz, M.D., PhD.; József Kaszaki, M.D. PhD; Anikó Pósa, PhD; Anikó Berkó, PhD; Ilona S Varga, PhD; Imre Boros, PhD, DSc;: Zerumbone exerts a beneficial effect on inflammatory parameters of cholecystokinin-octapeptideinduced experimental pancreatitis but fails to improve histology, Pancreas 35; 249-55, 2007
Paszt A, Szabolcs A, Tiszlavicz L, Duda E, Szentpáli K, Takács T, Lázár G.: Glucucorticoid-dependet mechanizm in the progression of L-Arginine-induced acute pancreatitis in the rat: the role of NK-kB activation., Pancreas, 2007
Rakonczay Z., Hegyi P., Takács T., McCarroll J., Saluja A.: The role of NF-kB activation in the pathogenesis of acute pancreatitis, Gut 57; 259-267, 2008
Letoha T., Fehér L., Pecze L., Somlai C., Varga I., Kaszaki J., Tóth G., Vizler C., Tiszlavitz L., Takács T.:: Therapeutic proteasome inhibition in experimental acute pancreatitis., World J Gastroenterol 13; 4452-4457, 2007
Farkas G. Jr., Hofner P., Balog A., Takács T., Szabolcs A., Farkas G., Mándi Y.: Relevance of transforming growth factor-beta1, interleukin-8, and tumor necrosis factor-alpha polymorphism in patients with chronic pancreatitis, Eur Cytokine Netw. 18: 26-32, 2007
Takács T.: Az enzimpótló kezelés szerepe a maldigestióval járó pancreasbetegségekben., Lege Artis Medicinae, 17 (2): 115-122, 2007
Venglovecz V., Rakonczay Z. Jr., Ozsvári B., Takács T., Lonovics J., Varró V., Gray M.A., Argent B.E., Hegyi P.: : Effects of bile acids on pancreatic ductal bicarbonate secretion in guinea pig., Gut. 57: 1101-1112, 2008
Paszt A., Eder K., Szabolcs A., Tiszlavitz L., Lázár G., Duda E., Takács T., Lázár G.: :The effect of glucocorticoid agonist and antagonist om the pathogenesis of L-arginine-induced acute pancreatitis i, . Pancreas 36: 369-376, 2008
Rakonczay Z. Jr., Hegyi P., Dósa S., Iványi B., Jármay K., Biczó G., Hracskó Z., Varga I.S., Karg E., Kaszaki J., Varró A., Lonovics J., Boros I., Gukovsky I., Gukovskaya A.S., Pandol S.J., Takács T:: A new severe acute necrotizing pancreatitis model induced by L-ornitine in rats., . Crit Care Med. 36: 2117-2127, 2008
Takács T., Szabolcs A., Biczó G., Hegyi P., Rakonczay Z.: A kísérletes akut pancreatitismodellek klinikai relevanciája., Orv. Hetil. 149 (42): 1981-1986, 2008
Kocsis Á.K., Szabolcs A., Hofner P., Takács T., Farkas Gy., Mándi Y.:: Concentrations of High Mobility Group Box Protein 1 (HMGB1), sRAGE and Circulating DNA in Patients with Acute Pancreatitis, Pancreatology 2009 (accepted for publication), 2009
Szabolcs A., Biczó Gy., Rakonczay Z., Tiszlavicz L., Halm G., Wittmann T., Takács T.:: Simultaneously proteosome inhibition and heat shock protein induction by bortezomib is beneficial in experimental pancreatitis, Eur J Pharmacol 2009 (accepted for publication), 2009



Back »