Pathologic effects of heme on components of vessel wall via direct and indirect mechanisms  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
61546
Type K
Principal investigator Balla, József
Title in Hungarian A hem érfal komponensekre kifejtett közvetlen és közvetett patofiziológiai hatásai
Title in English Pathologic effects of heme on components of vessel wall via direct and indirect mechanisms
Keywords in Hungarian hem, érfal, endothelium, lipid kompartment, oxidáció, hemoxigenáz, ferritin, hemoxigenáz 1 deficiencia, szöveti faktor, plazminogén aktivátor inhibítor 1
Keywords in English heme, vessel wall, endothelium, lipid compartment, oxidation, heme oxygenase, ferritin, heme oxygenase-1 deficiency, tissue factor, plasminogen activator inhibitor 1
Discipline
Public health, health services, environmental and occupational medicine, epidemiology, medical ethics (Council of Medical and Biological Sciences)50 %
Cardiovascular system (Council of Medical and Biological Sciences)50 %
Panel Clinical Medicine
Department or equivalent Institute of Internal Medicine (University of Debrecen)
Participants Balla, György
Galajda, Zoltán
Jeney, Viktória
Szentmiklósi, József András
Varga, Zsuzsa
Starting date 2006-02-01
Closing date 2010-01-31
Funding (in million HUF) 19.825
FTE (full time equivalent) 3.54
state closed project
Summary in Hungarian
Humán érelmeszesedéses plakkban és proteinuriát okozó glomerulopathia esetén vesehámsejtben a hemoxigenáz 1 és ferritin jelentősen emelkedett génexpresszióját figyeltük meg. Korábban kimutattuk, hogy a hem oxidatív sejtkárosodást okoz, és a low-density lipoprotein oxidációját katalizálja. Felfedeztünk egy, a hem- és oxidatív stresszel szembeni adaptációt, melynek molekuláris letéteményese a hemoxigenáz és ferritin, és indukciója rhadbomyolysis esetén szervkárosodást továbbá szívtranszplantációnál akut kilökődést gátol meg. A hem-hemoxigenáz-ferritin-ferroxidáz rendszer klinikai jelentőségére egy hemoxigenáz 1 hiányos betegnél mutattunk rá.
Hipotézis
Az érfal hem-fehérjék általi hem-terhelése oxidatív sejtkárosodásokat idéz elő, mellyel szemben a hemoxigenáz 1 és ferritin gének indukciója védelmet biztosít.
Célkitűzések
Vizsgáljuk az érfal lipid-doménjének hemoglobin oxidáció okozta változásait, valamint a következményes vaszkuláris endothelialis hatásokat. Tanulmányozzuk a hemoxigenáz-ferritin rendszer révén biztosított hemeltávolítást, a redox-aktív vas szekvesztrációját, a bilirubin és szénmonoxid felszabadulását.
Elemezzük a hemoxigenáz és (carbon monoxide releasing molecules, CO-RMs) CO-RMs eredetű szénmonoxid antioxidáns és sejtvédő tulajdonságait.
Teszteljük vajon a hemoxigenáz és ferritin képes-e befolyásolni az endothelialis szöveti faktor, szöveti plazminogén aktivátor és plazminogén aktivátor inhibítor 1 expressziókat.
Tanulmányunk jelentősége
A hem-hemoxigenáz-ferritin-forroxidáz rendszer szerepének feltárása vaszkuláris megbetegedésekben, valamint új terápiás és diagnosztikus eljárások kidolgozása.
Summary
Introduction
We have revealed markedly enhanced gene expressions of heme oxygenase type 1 (HO-1) and ferritin in human atherosclerotic plaques and kidney tubular epithelial cells in glomerulopathies associated with proteinuria. We have demonstrated that heme greatly amplifies oxidative cellular damage and acts as a catalyst for oxidation of low-density lipoprotein (LDL).
We discovered that cells respond to heme-stress by up-regulating HO-1 and ferritin providing cytoprotection, and found the system operating to prevent organ failures in rhabdomyolysis and acute rejection of cardiac transplants. The central importance of heme-HO-1-ferritin-ferroxidase system in vascular biology was recently highlighted by our studies on HO-1 deficiency in human.
Hypothesis
We hypothesize that heme-exposure of the vassal wall from heme-proteins promotes oxidative damage of the resident cells and induces adaptation via the upregulation of HO-1 and ferritin genes.
Specific aim #1
Examine whether oxidation of hemoglobin can threaten vascular endothelial cell integrity via oxidative modification of lipid compartment of vassal wall; this oxidation, in turn, also induces cytoprotectant HO-1 and ferritin by the removal of heme and redox-active iron as wall as the generation of carbon monoxide and bilirubin.
Specific aim #2
Examine whether carbon monoxide derived either from HO-1 or carbon monoxide releasing molecules mediates antioxidant and cytoprotective property.
Specific aim #3
Examine whether HO 1 regulates the expression of tissue factor, plasminogen activator inhibitor 1, and tissue plasminogen activator in human endothelial cells.
Significance
To explore the role of heme-HO-1-ferritin-forroxidase system in vascular diseases.




 

Final report

  
Results in Hungarian
Kimutattuk, hogy az atheroma lipid magja prooxidáns környezetet teremt, ahol a vörösvértestek szétesnek, a hemoglobin ferri- és ferrylhemoglobinná oxidálódik, és a felszabaduló hem és vas lipidoxidációt indít el. Leírtuk, hogy a hemoglobin oxidáció (ferrylhemoglobin keletkezése) a vascularis endothelium aktiválása révén kifejezett proinflammatorikus hatással rendelkezik. Demonstráltuk, hogy a hemoxigenáz-1 (Hmox1 gén) megelőzi a malária központi idegrendszeri szövődményeit kísérleti állatmodellben. A jótékony hatásokat a szénmonoxid hemoglobinhoz történő kötődése okozta, megakadályozva a hemoglobin oxidációt és a hem disszociációját, ami az idegrendszeri szövődmények kialakulásáért felelős. Kutatásaink felvetik annak a lehetőségét, hogy a nemespenésszel érlelt élelmiszerek, nevezetesen a sajttermékek, és a sziderofórokat tartalmazó funkcionális élelmiszerek beiktatása a diétában csökkentik a szív és érrendszeri megbetegedések előfordulását. Felfetük, hogy a hemoxigenáz-1/ferritin rendszer aktivitása hatékonyan gátolja a kalcifikációt és a simaizomsejtek csontsejt irányú transzformációját, és a hatást elsősorban a ferritin nehéz láncának ferroxidáz aktivitása közvetíti, másodsorban a biliverdinnek köszönhető. Továbbá, eredményeik bizonyítékot szolgáltat arra vonatkozóan, hogy a hem-stressz gátolja a csont mineralizációt, és ez a hemoxigenáz-1/ferritin aktivációnak köszönhető, közelebbről a forroxidáz aktivitásnak.
Results in English
We demonstrated that interior of advanced atheromatous lesions is a pro-oxidant environment in which erythrocytes are lysed, hemoglobin is readily oxidized to ferri- and ferrylhemoglobin, and released heme and iron promote further oxidation of lipids. We revealed that oxidized hemoglobin, i.e. ferrylhemoglobin, acts as a proinflammatory agonist that targets vascular endothelial cells. We reported that heme oxygenase-1 (encoded by Hmox1) prevents the development of experimental cerebral malaria. These effects were mediated by the binding of carbon monoxide to hemoglobin, preventing hemoglobin oxidation and the generation of free heme, a molecule that triggers cerebral malaria pathogenesis. The consumption of mold-ripened food products such as aged cheeses and the introduction of functional foods and food additives rich in fungal iron chelators in diets may lower the risk of cardiovascular diseases. We conclude that induction of the heme oxygenase-1/ferritin system in response to heme prevents phosphate -mediated calcification and osteoblastic differentiation of human smooth muscle cells mainly via the ferroxidase activity of ferritin. Our studies provided evidence that heme decreases mineralization and demonstrates that this suppression is provided by heme-induced upregulation of ferritin. In addition, we conclude that inhibition of osteoblast activity, mineralization, and specific gene expression is attributed to the ferroxidase activity of ferritin.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=61546
Decision
Yes





 

List of publications

  
Loboda A, Jazwa A, Jozkowicz A, Dorosz J, Balla J, Molema G, Dulak J: Atorvastatin prevents hypoxia-induced inhibition of endothelial nitric oxide synthase expression but does not affect heme oxygenase-1 in human microvascular endothelial c, Atherosclerosis, 2006
Szatmari I, Vamosi G, Brazda P, Balint BL, Benko S, Szeles L, Jeney V, Ozvegy-Laczka C, Szanto A, Barta E, Balla J, Sarkadi B, Nagy L.: Peroxisome proliferator-activated receptor gamma-regulated ABCG2 expression confers cytoprotection to human dendritic cells., J Biol Chem, 2006
Balla J, Magyar MT, Bereczki D, Valikovics A, Nagy E, Barna E, Pal A, Balla G, Csiba L, Blasko G.: Serum levels of platelet released CD40 ligand are increased in early onset occlusive carotid artery disease., Dis Markers, 2006
Ujhelyi L, Balla G, Jeney V, Varga Z, Nagy E, Vercellotti GM, Agarwal A, Eaton JW, Balla J.: Hemodialysis reduces inhibitory effect of plasma ultrafiltrate on LDL oxidation and subsequent endothelial reactions., Kidney Int., 2006
Balla J, Balla G, Lakatos B, Jeney V, Szentmihályi K: Iron homeostasis in chronic inflammation., Acta Physiol Hung, 2007
Magyar MT, Bereczki D, Csípo I, Gyimesi E, Csiba L, Valikovics A, Balla J, Sipka S.: Elevated white blood cell count, CRP and fibrinogen levels are not associated with increased anti-endothelial and anti-ox-LDL antibody, MCP-1, and RANTES levels in early onset occlusive carotid artery disease., Cytokine, 2007
Sulowicz W, Locatelli F, Ryckelynck JP, Balla J, Csiky B, Harris K, Ehrhard P, Beyer U: PROTOS Study Investigators. Once-monthly subcutaneous C.E.R.A. maintains stable hemoglobin control in patients with chronic kidney disease on dialysis and converted directly from epoetin one to three times weekly, Clin J Am Soc Nephrol, 2007
Varga Z, Kosaras E, Komodi E, Katko M, Karpati I, Balla J, Paragh G, Aisa MC, Galli F.: PEffects of tocopherols and 2,2'-carboxyethyl hydroxychromans on phorbol-ester-stimulated neutrophils, J Nutr Biochem, 2007
Fekete A, Emri T, Gyetvai A, Gazdag Z, Pesti M, Varga Z, Balla J, Cserháti C, Emody L, Gergely L, Pócsi I.: Development of oxidative stress tolerance resulted in reduced ability to undergo morphologic transitions and decreased pathogenicity in a t-butylhydroperoxide-tolerant mutant of Candida albicans., FEMS Yeast Res, 2007
Balla J, Vercellotti GM, Jeney V, Yachie A, Varga Z, Jacob HS, Eaton JW, Balla G.: Heme, Heme Oxygenase, and Ferritin: How the Vascular Endothelium Survives (and Dies) in an Iron-Rich Environment., Antiox. Redox Signal., 2007
Pamplona A, Ferreira A, Balla J, Jeney V, Balla G, Epiphanio S, Chora A, Rodrigues CD, Gregoire IP, Cunha-Rodrigues M, Portugal S, Soares MP, Mota MM.: Heme oxygenase-1 and carbon monoxide suppress the pathogenesis of experimental cerebral malaria, Nature Medicine, 2007
Balla G, Jeney V, Horvath Zs, Francz M, Marian E, Dicso F, Wagner O, Esterbauer H, Raith M, Yachie A, Eaton JW, Vercellotti GM, Balla J: Congenital deficiency of heme oxygenase-1 in human, Heme oxygenases 2007 abstract book, 2007
Ferreira A, Balla J, Jeney V, Balla G, Soares MP:: A central role for free heme in the pathogenesis of severe malaria: the missing link?, J Mol Med, 2008
Pócsi I, Jeney V, Kertai P, Pócsi I, Emri T, Gyémánt G, Fésüs L, Balla J, Balla G: Fungal siderophores function as protective agents of LDL oxidation and are promising anti-atherosclerotic metabolites in functional food, Molecular Nutrition and Food Research, 2008
Silva G, Jeney V, Chora A, Larsen R, Soares MP, Balla J: Oxidized hemoglobin is an endogenous proinflammatory agonist that targets vascular endothelial cells, J Biol Chem, 2009
Belcher JD, Beckman JD, Balla G, Balla J, Vercellotti G: Heme degradation and vascular injuryvascular endothelial cells, Antioxid Redox Signal, 2009
Jeney V, Komódi E, Nagy E, Zarjou A, Vercellotti G, Eaton J, Balla G, Balla J: SUPRESSION OF HEMIN-MEDIATED OXIDATION OF LDL AND SUBSEQUENT ENDOTHELIAL REACTIONS BY H2S, Free Radical Biology & Medicine, 2009
Zarjou A, Jeney V, Arosio P, Poli M, Antal-Szalmás Péter, Agarwal A, Balla G, Balla J: FERRITIN PREVENTS CALCIFICATION AND OSTEOBLASTIC DIFFERENTIATION OF VASCULAR SMOOTH MUSCLE CELLS, Journal of the American Society of Nephrology, 2009
Zarjou A, Jeney V, Arosio P, Poli M, Zavaczki E, Balla G, Balla J: Ferritin-Ferroxidase Activity: A Potent Inhibitor of Osteogenesis, J Bone Miner Res, 2010




 

Events of the project

  
2012-07-24 09:48:38
Kutatóhely váltás
A kutatás helye megváltozott. Korábbi kutatóhely: ÁOK Belgyógyászati Intézet, I. sz. Belgyógyászati Klinika (Debreceni Egyetem), Új kutatóhely: ÁOK Belgyógyászati Intézet (Debreceni Egyetem).



Back »