Synthesis of morphinandienes and their transformation into biologically active compounds  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
61607
Type F
Principal investigator Csutorás, Csaba
Title in Hungarian Morfinándiének szintézise és átalakítása biológiailag aktív vegyületekké
Title in English Synthesis of morphinandienes and their transformation into biologically active compounds
Keywords in Hungarian Alkaloidok, morfinándiének, tebain, aporfinok, orvinolok, opioidok, dopaminerg vegyületek
Keywords in English Alkaloids, morphinandienes, thebaine, aporphines, orvinols, opioids, dopaminergic compounds
Discipline
Organic, Biomolecular, and Pharmaceutical Chemistry (Council of Physical Sciences)100 %
Panel Chemistry 2
Department or equivalent Department of Chemistry and Food Chemistry (Eszterházy Károly University)
Starting date 2006-02-01
Closing date 2009-01-31
Funding (in million HUF) 3.390
FTE (full time equivalent) 2.27
state closed project
Summary in Hungarian
A munka előzménye és jelentősége:
Az utóbbi években fokozódott az érdeklődés a máknövény egyik alkaloidja, a morfinándién szerkezetű tebain iránt, amiből számos értékes biológiai hatással rendelkező vegyületet lehet előállítani. A vegyületek egy része az opiát receptorokra hat és közülük több fájdalomcsillapítóként és a kábítószer betegek gyógykezelésére használt gyógyszerként kerül alkalmazásra (pl.: buprenorfin, naloxon, naltrexon, stb.). A vegyületek másik része a dopamin receptorokra hat (aporfinszármazékok) és idegrendszeri megbetegedések (Parkinson-kór, skizofrénia) gyógykezelésére alkalmas vegyületek kutatásában játszanak fontos szerepet.

Tervezett vizsgálataink:
1. Új morfinándiének előállítása az erre a célra eddig még nem alkalmazott szintézismódszerek felhasználásával.
2. A morfinándiének savkatalizált átrendeződési reakcióinak vizsgálata új, dopamin receptorokra ható vegyületek előállítása céljából.
3. A morfinándiének cikloaddíciós reakcióinak vizsgálata új, opiátreceptorokra ható vegyületek szintézise céljából.

Az új vegyületek biológiai vizsgálatát részben a Richter Gedeon Rt. közreműködésével, részben nemzetközi együttműködésben (McLean Hospital, Belmont, USA; NIH-NIDA, Bethesda, USA) kívánjuk elvégezni.
Vizsgálatainkat a témavezető mellett egy diplomás kutató (leendő PhD. hallgató), valamint két vegyésztechnikus részvételével fogjuk végezni.
Summary
Thebaine is a minor alkaloid of poppy with morphinandiene structure. Recently there is big demand from the industry for thebaine, because this compound is an important starting material in the synthesis of derivatives with good pharmacological properties. One part of these compounds acts on opiate receptors and can be used as analgesics or in the treatment of drug abuse patients (buprenorphine, naloxone, naltrexone). The other part of compounds acts on dopamine receptors (aporphine derivatives) and can be applied in the treatment of Parkinson’s disease or skizophrenia.

Our planned investigations:
1. Synthesis of new morphinandienes applying new synthetic methods.
2. Investigation of the acid-catalyzed rearrangement of morphinandienes aiming at the synthesis of new dopaminergic compounds.
3. Studying of the cycloaddition reactions of morphinandienes for the synthesis of new compounds acting on opiate receptors.

Pharmacological study of the synthesized compounds will be carried out in part in Richter Gedeon Rt – Budapest and on the other hand in international cooperation with american institutions (McLean Hospital, Belmont, MA, USA and NIH-NIDA, Bethesda, ME, USA). Our investigations will be accomplished by 2 researchers and 2 research assistants.




 

Final report

  
Results in Hungarian
Megvalósítottuk a tebainból kiinduló szintézisét különböző 2-alkiltioapomorfinoknak (kulcsvegyület a 2-metiltioapomorfin és ennek N-propil származéka), valamint S-atommal kapcsolt biszaporfin származékoknak, az előállított származékok farmakológiai vizsgálatát is elvégeztük [Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 1918]. Kidolgoztuk a tebain L-selectride-del történő O-demetilezését oripavinná, valamint savkatalizált átrendezésével kitűnő módszert alkottunk 2-alkoxiapomorfinok közvetlen előállítására [Letters in Organic Chemistry 2007, 4(1), 32; 2007 16th Camerino-Noordwijkerhout Conference, Camerino]. A metánszulfonsavas átrendezést alkoholok, mint nukleofilek jelenlétében végezve, kitűnő hozamokat értünk el. A morfinándiének szintézise és savkatalizált átrendezése területén szerzett tapasztalatainkról előadáson számoltunk be nemzetközi plénum előtt [2006, 2nd. German Hungarian Workshop]. Új módszert fejlesztettünk, illetve a régi módszereket optimalizáltuk [Letters in Organic Chemistry 2007, 4(6), 409]. Kitűnő módszert dolgoztunk ki mikrohullámú aktiválás alkalmazására a savkatalizált átrendeződési reakcióban, kitűnő hozamú módszert fejlesztettünk apomorfin előállítására [Synthetic Communications 2008, 38, 866]. 2-alkoxiapomorfinok szintézisét és farmakológiai vizsgálatát elvégeztük, hatékony vegyületeket találtunk [Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 4563]. Morfinándiének szintézismódszereiről és átalakításairól review közleményben számoltunk be [Curr. Med. Chem. 2009, in press].
Results in English
We accomplished the syntheses of 2-alkylthioapomorphines, as well as bisaporphines starting from thebaine (key compounds: 2-methylthioapomorphine and its N-propyl derivative), pharmacological evaluation of the synthesized compounds were also accomplished [Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 1918]. O-demethylation of thebaine to oripavine by means of L-selectride was elaborated, whose acid-catalyzed rearrangement opened a route to the direct synthesis of 2-alkoxyapomorphines [Letters in Organic Chemistry 2007, 4(1), 32; 2007 16th Camerino-Noordwijkerhout Conference, Camerino]. There was held a lecture on the synthesis and transformations of morphinandienes [2006, 2nd. German Hungarian Workshop]. New method was developed, and the former methods were optimized [Letters in Organic Chemistry 2007, 4(6), 409]. Excellent method was developed in the acid-catalyzed rearrangement reaction for the synthesis of apomorphine using microwave activation [Synthetic Communications 2008, 38, 866]. Synthesis and pharmacological evaluation of 2-alkoxyapomorphines was elaborated, efficient compounds were found [Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 4563]. A review article was prepared on the synthesis and transformations of morphinandienes [Curr. Med. Chem. 2009, in press].
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=61607
Decision
Yes





 

List of publications

  
Csutorás, Cs.; Kiss, A.: Efficient method for the characterization of the interaction of pesticides with different soil samples, Microchem J. 2007, 85(1), 21, 2007
Kiss, A.; Csutorás, Cs.: Investigation of the mechanism of photodegradation of different pesticides, Microchem J. 2007, 85(1), 13, 2007
Csutorás, Cs.; Kiss, A.: Interaction of pesticides and their degradation products with soil samples, 11th IUPAC International Congress of pesticide chemistry, 2006
Kiss, A.; Csutorás, Cs.: Modelling environmental behaviour of photosensitive pesticides by revealing features of degradation and possible ways of interactions, 11th IUPAC International Congress of pesticide chemistry, 2006
Vig, A.; Igloi, A.; Adanyi, N.; Boka, B.; Csutoras, Cs.; Kiss, A.: Investigation of ascorbic acid biosensor in FIA system based on ascorbate oxidase, XII. vegyészkonferencia, 2006
Igloi, A.; Vig, A.; Adanyi, N.; Szamos, J.; Boka, B.; Csutoras, Cs.; Kiss, A.: Pretreatment of glassy carbon electrode by sodium carbonate for measuring sulphite and hydrogen peroxide, XII. vegyészkonferencia, 2006
Iglói, A., Víg, A., Adányi, N., Csutorás, Cs., Kiss, A.: Optimization of pre-treatment of glassy carbon electrode for measuring of sulphite and hydrogen peroxide by amperometry, Erdélyi Szemle, 2007, 12, 121., 2007
Víg, A., Iglói, A., Adányi, N., Csutorás, Cs., Kiss, A.: Investigation of ascorbic acid biosensor in FIA system based on ascorbate oxidase, Erdélyi Szemle, 2007, 12, 126., 2007
Bóka, B., Adányi, N., Szamos, J., Csutorás, Cs., Kiss, A.: Putreszcin oxidáz alapú amperometriás bioszenzor fejlesztése, Centenáriumi Vegyészkonferencia, Sopron, 2007
Víg, A., Iglói, A., Adányi, N., Bóka, B., Csutorás, Cs., Kiss, A.: L-aszkorbinsav mérésére alkalmas aszkorbát oxidáz bioszenzor fejlesztése FIA rendszerben, Centenáriumi Vegyészkonferencia, Sopron, 2007
Iglói, A., Víg, A., Adányi, N., Bóka, B., Csutorás, Cs., Kiss, A.: Glassy carbon elektród előkezelési eljárásainak kidolgozása szulfit bioszenzor kifejlesztésére, Centenáriumi Vegyészkonferencia, Sopron, 2007
Majerné Baranyi, K., Adányi, N., Csutorás, Cs., Kiss, A.: Fűszerek aflatoxin B1 tartalmának vizsgálata immunszenzorral, Centenáriumi Vegyészkonferencia, Sopron, 2007
Murányi, Z., Kiss, A., Csutorás, Cs.: Estimation of biologically available metal content in food, TRACEL 2007, Helsinki, 2007
Víg, A., Iglói, A., Adányi, N., Gyémánt, Gy., Csutorás, Cs., Kiss, A.: Development of ascorbate oxidase based biosensor for measuring food samples, Relatenz 2007, Varadero, 2007
Csutorás, Cs.; Kiss A.: Investigation of the interaction of pesticides with different soil samples, Acta Acad. Paed. Agriensis, Sectio Pericemonologica XXXIII 2006, 89-95, 2006
B. Tóth Sz.- Csutorás Cs.- Rácz L.- Kiss A.: Analysis of mycotoxin content of reform nutrition., XIII. Italian Hungarian Symposium on Spectrochemistry, Bologna, Italy, April 24., 2008
B. Tóth Sz.- Csutorás Cs.- Rácz L.: Analysis of ochratoxin-A content of wines originating from the Mediterranean and Hungary, XIII. Italian Hungarian Symposium on Spectrochemistry, Bologna, Italy, April 24., 2008
Rácz L.-Csutorás Cs.-B. Tóth Sz.-Szilágyi Z.: Examination of factors determining quality of Egri Bikavér (Bull’s Blood of Eger)., XIII. Italian Hungarian Symposium on Spectrochemistry, Bologna, Italy, April 20-24., 2008
Sipos A.-Csutoras Cs.-Uustare A.-Rinken A.: Synthesis and pharmacological profile of highly potent, novel dopamine agonist apomorphines., Chemistry Conference Hajdúszoboszló, Hungary, Juni 18-20., 2008
Csutorás Cs.-Sipos A.-Berényi S.: Synthesis of 2-alkoxyapomorphines., 33rd FEBS Congress and 11th IUBMB Conference, Athen, Greece, Juni 28.-July 3., 2008
Rácz L.-Csutorás Cs.-B. Tóth Sz.: Comparison of trace element concentrations and aroma compounds of red wines., Tenth Rio Symposium on Atomic Spectrometry. Salvador, Bahia, Brazília, Sept. 7.-12., 2008
Berényi, S.-Csutorás, Cs.-Sipos, A: Recent Developments in the Chemistry of Thebaine and its Transformation Products as Pharmacological Targets., Curr. Med. Chem. 2009, DOI: 10.2174/156801405774330421 in press, 2009
Sipos, A.-Csutoras, Cs.-Berenyi, S.-Uustare, A.-Rinken, A.: Synthesis and Neuropharmacological Characterization of 2-O-substituted Apomorphines., Bioorg. Med. Chem. 2008, 16, 4563., 2008
Csutorás, Cs., Berényi, S., Neumeyer, J.L.: Microwave-promoted acid-catalyzed rearrangement of morphinans - a high yield synthesis of R(-)-apomorphine, Synth. Commun. 2008, 38, 866., 2008
Csutorás Cs.-Sipos A.-Berényi S.: Újabb eredmények a morfinándiének savkatalizált átrendeződésének a területén., MTA Alkaloidkémiai Munkabizottság, Balatonfüred, Május 13-14., 2008
Berényi, S.; Csutorás, Cs.; Sipos, A.; Gyulai, Zs.: New and efficient synthesis of 2-alkoxyapomorphines, Letters in Organic Chemistry 2007, 4(1), 32., 2007
Csutorás, Cs., Berényi, S., Neumeyer, J.L.: Investigation of the acid-catalyzed rearrangement of morphinans, Lett. Org. Chem. 2007, 4(6), 409., 2007
Csutorás, Cs.: Acid-catalyzed rearrangement of morphinans using microwave heating, Acta Acad. Paed. Agriensis, Sectio Pericemonologica XXXIV 2007, 105-109, 2007
Csutorás, Cs., Sipos, A., Berényi, S.: Synthesis of dopaminergic 2-alkoxyapomorphines, 16th Camerino-Noordwijkerhout Conference, Camerino, 2007
Tóth, M.; Berényi, S.; Csutorás, Cs.; Kula, N.S.; Zhang, K.; Baldessarini, R.J.; Neumeyer, J.L.: Synthesis and dopamine receptor binding of sulfur-containing aporphines, Bioorg. Med. Chem. 2006, 14, 1918, 2006
Csutorás, Cs.: Synthesis and biological applications of apomorphine derivatives, 2. German-hungarian workshop, 2006



Back »