Factors influencing the development of coeliac disease  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
61868
Type K
Principal investigator Korponay-Szabó, Ilma Rita
Title in Hungarian A gluten-enteropathia kialakulását befolyásoló tényezök vizsgálata
Title in English Factors influencing the development of coeliac disease
Keywords in Hungarian coeliakia, transzglutamináz, autoimmun betegség, genetikai marker, calreticulin, család
Keywords in English coeliac disease, transglutaminase, autoimmune disorders, genetic marker, calreticulin, familial occurrence
Discipline
Public health, health services, environmental and occupational medicine, epidemiology, medical ethics (Council of Medical and Biological Sciences)60 %
Haematology, immunology, thrombosis, infectious diseases (Council of Medical and Biological Sciences)20 %
Molecular biology (Council of Medical and Biological Sciences)20 %
Panel Clinical Medicine
Department or equivalent Department of Pediatrics (University of Debrecen)
Participants Barabás, Beatrix
Csősz, Éva
Király, Róbert
Miskeiné Dr. Kapitány, Anikó
Nemes, Éva
Oláh, Éva
Simon-Vecsei, Zsófia
Starting date 2006-02-01
Closing date 2010-12-31
Funding (in million HUF) 15.047
FTE (full time equivalent) 4.38
state closed project
Summary in Hungarian
A kutatás célja a gluten-enteropathia (coeliakia) kialakulását determináló genetikai, biokémiai és táplálkozási tényezők vizsgálata a magyar és az európai népességben, ennek során a betegségben szerepet játszó molekuláris és immunológiai mechanizmusok feltárása és az ezeket reguláló gének azonosítása. A coeliakiára jellemző, transzglutamináz autoantitestek molekuláris szintű kötődésének valamint a transzglutamináz enzim fiziológiás interakcióinak vizsgálata molekuláris biológiai módszerekkel, a coeliakiában jelentős transzglutamináz epitópok azonosítása. A coeliakia autoantitestek által okozott biológiai hatások és klinikai következmények vizsgálata klinikai betegekben és fel nem ismert coeliakia esetén, a betegség korai, preklinikai fázisában észlelhető eltérések orvosi diagnosztikában való hasznosíthatóságának értékelése. A coeliakia prevalenciájának vizsgálata a magyar népességben a tünetmentes gluten-enteropathia betegek szerológiai szűrésével, klinikai állapotuk értékelésével. A fel nem ismert coeliakia késői szervi következményeinek kutatása.
A vizsgálat várható eredménye a jelenleginél kevésbé invazív diagnosztikus lehetőségek kidolgozása, melyekkel a kórállapot a manifeszt betegség kialakulása előtt felismerhető.
Summary
This research aims to study genetic, biochemical and nutritional factors in the Hungarian and European populations which determine or influence the development of gluten-enteropathy (coeliac disease) and to unravel underlying molecular and immunological processes leading to enteropathy in order to identify genes linked to coeliac disease. We shall also investigate molecular binding of coeliac autoantibodies to the main autoantigen, transglutaminase type-2 and the epitopes involved in antibody recognition, as well as biological consequences of the presence of transglutaminase autoantibodies in the tissues of patients presenting with or without typical clinical features. Diagnostic values of early pathological features preceding clinical symptoms will be evaluated and validated durig the early follow-up of at-risk newborn sibs or offspings of known coeliac patients. Prevalence of undiagnosed coeliac disease in the normal Hungarian child and adult population will be investigated by means of rapid, onsite coeliac antibody detection by immunochromatographic methods. Late consequences of undetected coeliac disease will be studied in adults. An expected result of the study is the development of less invasive diagnostic means suitable for the early detection of coeliac subjects before the disease is manifest.




 

Final report

  
Results in Hungarian
Kutatásunk során új hajlamosító géneket írtunk le, melyet közrejátszhatnak a gluten-enteropathia (coeliakia) kialakulásában, ezek befolyásolják a T lymphocyták érését és kollaborációját a B sejtekkel, a toll-like receptorokat és a gyulladás során termelődő cytokineket. Megállapítottuk, hogy a coeliakia kialakulása és klinikai megjelenése asszociációt mutat a haptoglobin polimorfizmussal is, melyről a mi közlésünket követően független kutatók igazolták, hogy egyik altípusa azonos vékonybél permeabilitásában kulcsszerepet játszó zonulin molekulával. A kutatás során azonosítottuk a coeliakia-specifikus autoantitestek fő kötőhelyét az autoantigén, a 2-es típusú transzglutamináz enzim felszínén. Megállapítottuk, hogy a coeliakia antitestek betegség-specifikusan ugyanazt a komplex, háromdimenziós epitópot ismerik fel. Sejtkultúrában a coeliakia antitestek gátolják az erek képződését és fokozzák azok permeabilitását, elsősorban a RhoA túlzott aktiválásán keresztül. Megszerveztük és elvégeztük az első reprezentatív coeliakia szűrővizsgálatot Magyarországon. Megállapítottuk, hogy a coeliakia hazai előfordulása 1.3% körül van a magyar gyermekek és fiatal felnőttek körében. A szűrővizsgálatokra egyszerű, helyszíni antitest kimutatáson alapuló szűrő eljárást validáltunk. Kimutattuk, hogy a klinikailag fel nem ismert coeliakia kedvezőtlenül befolyásolja a hepatitis védőoltásra adott immunválaszt és az antitestek szerepet játszanak idegrendszeri szövődmény (ataxia) kialakulásában.
Results in English
This research idenfied new susceptibility genes for coeliac disease, a common autoimmune enteropathy triggered by gluten peptides ingested with dietary cereals. The novel genes are mostly related to T-lymphocyte development, collaboration of T and B cells, toll-like receptors and cytokines. We also described association with haptoglobin polymorphism, a master regulator of intestinal permeability also known as zonulin. Predisposing alleles of these genes create a more inflammatory environment in the gut and in multiple copies confer additional risk to HLA-DQ alleles. We identified the main binding epitope of coeliac disease anti-transglutaminase 2 autoantibodies. This epitope has a complex, three-dimensional structure and is disease-specific. Patient antibodies targeting this epitope enhance the enzymatic activity of transglutaminase 2 and cause disturbances in the angiogenesis and vascular permeability in cell culture models via the inappropriate activation of RhoA. We performed the first representative population screening for coeliac disease in Hungary and established that the prevalence is around 1.3% in both children and young adults. The methology of the screening has been advanced by the application of rapid, onsite antibody detection. Unrecognised coeliac disease was found to predispose to a defective immune response to hepatitis B vaccination (reversible after treatment) and we showed the contribution of coeliac disease antibodies in the late neural complications.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=61868
Decision
Yes





 

List of publications

  
Korponay-Szabó IR, Szabados K, Pusztai J, Uhrin K, Ludmány É, Nemes É, Kaukinen K, Kapitány A, Koskinen L, Sipka S, Imre A, Mäki M: Population screening for coeliac disease in primary care by district nurses using a rapid antibody test: diagnostic accuracy and feasibility study, BMJ 2007 Dec 15;335(7632):1244-7. Epub 2007 Dec 6., 2007
Dubois PC, Trynka G, Franke L, Hunt KA, Romanos J, Curtotti A, Zhernakova A, Heap GA, Adány R, Aromaa A, Bardella MT, van den Berg LH, Bockett NA, de la Concha EG, Dema B, Fehrmann RS, Fernández-Arquero M, Fiatal S, Grandone E, Green PM, Groen HJ, Gwilliam R, Houwen RH, Hunt SE, Kaukinen K, Kelleher D, Korponay-Szabo I, Kurppa K, MacMathuna P, Mäki M, Mazzilli MC, McCann OT, Mearin ML, Mein CA, Mirza MM, Mistry V, Mora B, Morley KI, Mulder CJ, Murray JA, Núñez C, Oosterom E, Ophoff RA, Polanco I, Peltonen L, Platteel M, Rybak A, Salomaa V, Schweizer JJ, Sperandeo MP, Tack GJ, Turner G, Veldink JH, Verbeek WH, Weersma RK, Wolters VM, Urcelay E, Cukrowska B, Greco L, Neuhausen SL, McManus R, Barisani D, Deloukas P, Barrett JC, Saavalainen P, Wijmenga C, van Heel DA.: Multiple common variants for celiac disease influencing immune gene expression, Nat Genet. 2010 Apr;42(4):295-302. Epub 2010 Feb 28., 2010
Koskinen LL, Einarsdottir E, Dukes E, Heap GA, Dubois P, Korponay-Szabo IR, Kaukinen K, Kurppa K, Ziberna F, Vatta S, Not T, Ventura A, Sistonen P, Adány R, Pocsai Z, Széles G, Mäki M, Kere J, Wijmeng: Association study of the IL18RAP locus in three european populations with coeliac disease, . Hum Mol Genet. 2008 Dec 22. [Epub ahead of print], 2008
Papp M, Foldi I, Nemes E, Udvardy M, Harsfalvi J, Altorjay I, Mate I, Dinya T, Varvolgyi C, Barta Z, Veres G, Lakatos PL, Tumpek J, Toth L, Szathmari E, Kapitany A, Gyetvai A, Korponay-Szabo IR: Haptoglobin polymorphism: a novel genetic risk factor for celiac disease development and its clinical manifestations., Clin Chem. 2008 Apr;54(4):697-704., 2008
Nemes É, Lefler É, Szegedi L, Kapitány A, B Kovács J, Balogh M, Szabados K, Tumpek J, Sipka S, Korponay-Szabó IR: Gluten intake interferes with the humoral immune response to recombinant hepatitis B vaccine in patients with celiac disease, Pediatrics 2008,121:e1570-6, 2008
Myrsky E, Caja S, Simon-Vecsei Z, Korponay-Szabo IR, Nadalutti C, Collighan R, Mongeot A, Griffin M, Mäki M, Kaukinen K, Lindfors K.: Celiac disease IgA modulates vascular permeability in vitro through the activity of transglutaminase 2 and RhoA, Cell Mol Life Sci. 2009;66:3375-85., 2009
Koskinen LL, Korponay-Szabo IR, Viiri K, Juuti-Uusitalo K, Kaukinen K, Lindfors K, Mustalahti K, Kurppa K, Adány R, Pocsai Z, Széles G, Einarsdottir E, Wijmenga C, Mäki M, Partanen J, Kere J, Saavalainen P. .: Myosin IXB gene region and gluten intolerance: linkage to coeliac disease and a putative dermatitis herpetiformis association, J Med Genet. 2008 Apr;45(4):222-7., 2008
Király R, Csosz E, Kurtán T, Antus S, Szigeti K, Simon-Vecsei Z, Korponay-Szabó IR, Keresztessy Z, Fésüs L.: Functional significance of five noncanonical Ca2+-binding sites of human transglutaminase 2 characterized by site-directed mutagenesis., FEBS J. 2009 Dec;276(23):7083-96., 2009
Haimila K, Einarsdottir E, de Kauwe A, Koskinen LL, Pan-Hammarström Q, Kaartinen T, Kurppa K, Ziberna F, Not T, Vatta S, Ventura A, Korponay-Szabo IR, Adány R, Pocsai Z, Széles G, Dukes E, Kaukinen K,: The shared CTLA4-ICOS risk locus in celiac disease, IgA deficiency and common variable immunodeficiency, Genes Immun. 2008 Nov 20. [Epub ahead of print], 2008
Hadjivassiliou M, Mäki M, Sanders DS, Williamson CA, Grünewald RA, Woodroofe NM, Korponay-Szabó IR.: Autoantibody targeting of brain and intestinal transglutaminase in gluten ataxia., Neurology. 2006;66:373-7., 2006
Hodrea J, Demény MA, Majai G, Sarang Z, Korponay-Szabó IR, Fésüs L: Transglutaminase 2 is expressed and active on the surface of human monocyte-derived dendritic cells and macrophages, Immunol Lett. 2010 May 4;130(1-2):74-81. Epub 2010 Feb 10, 2010
Rauhavirta T, Qiao SW, Jiang Z, Myrsky E, Loponen J, Korponay-Szabó IR, Salovaara H, Garcia-Horsman JA, Venäläinen J, Männistö PT, Collighan R, Mongeot A, Griffin M, Mäki M, Kaukinen K, Lindfors K: Epithelial transport and deamidation of gliadin peptides: a role for coeliac disease patient immunoglobulin A, Clin Exp Immunol. 2011 Jan 14. doi: 10.1111/j.1365-2249.2010.04317.x. [Epub ahead of print], 2011
Einarsdottir E, Bevova M, Zhernakova A, Monsuur A, Koskinen L, van't Slot R, Mulder C, Mearin L, Korponay-Szabo IR, Kaukinen K, Kalle Kurppa K, Kere J, Mäki M, Wijmenga C, Saavalainen P: Multiple independent variants in 6q21-22 associated with susceptibility to celiac disease in the Dutch, Finnish and Hungarian populations, Eur J Hum Genet online publication 16 February 2011; doi: 10.1038/ejhg.2011.2, 2011
Salmi TT, Collin P, Korponay-Szabo IR, Laurila K, Partanen J, Huhtala H, Kiraly R, Lorand L, Reunala T, Maki M, Kaukinen K.: Endomysial antibody-negative coeliac disease: clinical characteristics and intestinal autoantibody deposits., Gut. 2006;55:1746-53., 2006
Kapitány A, Tóth L, Tumpek J, Csipő I, Sipos E, Woolley N, Partanen J, Szegedi G, Oláh E, Sipka S, Korponay-Szabo IR.: Diagnostic significance of HLA-DQ typing in patients with previous coeliac disease diagnosis based on histology alone, Aliment Pharmacol Ther. 2006;24:1395-402., 2006
Korponay-Szabó IR, Vecsei Z, Király R, Dahlbom I, Chirdo F, Nemes É, Fésüs L, Mäki M: Deamidated gliadin peptides form epitopes that transglutaminase antibodies recognize, J Paediatr Gastroenterol Nutr 2008,46:253-61, 2008
Király R, Vecsei Z, Deményi T, Korponay-Szabo IR, Fésüs L.: Coeliac autoantibodies can enhance transamidating and inhibit GTPase activity of tissue transglutaminase: dependence on reaction environment and enzyme fitness., J Autoimmun. 2006;26:278-87., 2006
Dezsőfi A, Szebeni B, Hermann CS, Kapitány A, Veres G, Sipka S, Körner A, Madácsy L, Korponay-Szabó I, Rajczy K, Arató A.: Frequencies of genetic polymorphisms of TLR4 and CD14 and of HLA-DQ genotypes in children with coeliac disease, type 1 diabetes, or both., J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2008 Sep;47(3):283-7., 2008
Raivio T, Korponay-Szabó IR, Paajanen T, Ashorn M, Iltanen S, Colllin P, Laurila K, Nemes É, B Kovács J, Carrard G, Saramaki M, Maki M, Kaukinen K: Comparison of a novel whole blood transglutaminase-based ELISA with whole blood rapid antibody test and established conventional serological coeliac disease assays, J Pediatr Gastroenterol Nutr 2008,47:562-7, 2008
Raivio T, Korponay-Szabó IR, Collin P, Laurila K, Huhtala H, Kaartinen T, Partanen J, Mäki M, Kaukinen K: Performance of a new rapid whole blood coeliac test in adult patients with low prevalence of endomysial antibodies, DIGEST LIVER DIS 39: (12) 1057-1063, 2007
Einarsdottir E, Koskinen LL, Dukes E, Kainu K, Suomela S, Lappalainen M, Ziberna F, Korponay-Szabo IR, Kurppa K, Kaukinen K, Adany R, Pocsai Z, Szeles G, Farkkila M, Turunen U, Halme L, Paavola-Sakki: IL23R in the Swedish, Finnish, Hungarian and Italian populations: association with IBD and psoriasis, and linkage to celiac disease., BMC Med Genet. 2009 Jan 28;10(1):8. [Epub ahead of print], 2009
Koskinen L, Romanos J, Kaukinen K, Mustalahti K, Korponay-Szabo I, Barisani D, Bardella MT, Ziberna F, Vatta S, Széles G, Pocsai Z, Karell K, Haimila K, Adány R, Not T, Ventura A, Mäki M, Partanen J, Wijmenga C, Saavalainen P.: Cost-effective HLA typing with tagging SNPs predicts celiac disease risk haplotypes in the Finnish, Hungarian, and Italian populations, Immunogenetics. 2009;61:247-56., 2009
Sareneva I, Koskinen LL, Korponay-Szabo IR, Kaukinen K, Kurppa K, Ziberna F,Vatta S, Not T, Ventura A, Adány R, Pocsai Z, Széles G, Mäki M, Saavalainen P, Einarsdottir E.: Linkage and association study of FcgammaR polymorphisms in celiac disease, Tissue Antigens. 2009 Jan;73(1):54-8., 2009
Koskinen O, Collin P, Korponay-Szabo I, Salmi T, Iltanen S, Haimila K, Partanen J, Mäki M, Kaukinen K.: Gluten-dependent small bowel mucosal transglutaminase 2-specific IgA deposits in overt and mild enteropathy coeliac disease, J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2008 Oct;47(4):436-42., 2008
Stenman SM, Lindfors K, Korponay-Szabo IR, Lohi O, Saavalainen P, Partanen J, Haimila K, Wieser H, Mäki M, Kaukinen K.: Secretion of celiac disease autoantibodies after in vitro gliadin challenge is dependent on small-bowel mucosal transglutaminase 2-specific IgA deposits, BMC Immunol. 2008 Feb 29;9:6., 2008
Myrsky E, Kaukinen K, Syrjänen M, Korponay-Szabó IR, Mäki M, Lindfors K: Coeliac disease-specific autoantibodies targeted against transglutaminase 2 disturb angiogenesis, Clin Exp Immunol. 2008 Apr;152(1):111-9. Epub 2008 Feb 14., 2008
Myrsky E, Syrjänen M, Korponay-Szabo IR, Mäki M, Kaukinen K, Lindfors K.: Altered small-bowel mucosal vascular network in untreated coeliac disease, Scand J Gastroenterol. 2009;44(2):162-7., 2009
Koskinen O, Villanen M, Korponay-Szabo I, Lindfors K, Mäki M, Kaukinen K.: Oats do not induce systemic or mucosal autoantibody response in children with coeliac disease, J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2009;48:559-65., 2009
Papp M, Foldi I, Altorjay I, Palyu E, Udvardy M, Tumpek J, Sipka S, Korponay-Szabo IR, Nemes E, Veres G, Dinya T, Tordai A, Andrikovics H, Norman GL, Lakatos PL.: Anti-microbial antibodies in celiac disease: trick or treat?, World J Gastroenterol. 2009 Aug 21;15(31):3891-900., 2009
Dahlbom I, Korponay-Szabó IR, Kovács JB, Szalai Z, Mäki M, Hansson T.: Prediction of clinical and mucosal severity of coeliac disease and dermatitis herpetiformis by quantification of IgA/IgG serum antibodies to tissue transglutaminase, J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2010 Feb;50(2):140-6., 2009
Koskinen LL, Einarsdottir E, Korponay-Szabo IR, Kurppa K, Kaukinen K, Sistonen P, Pocsai Z, Széles G, Adány R, Mäki M, Kere J, Saavalainen P.: Fine mapping of the CELIAC2 locus on chromosome 5q31-q33 in the Finnish and Hungarian populations., Tissue Antigens. 2009 Nov;74(5):408-16., 2009
Hodrea J, Demény MA, Majai G, Sarang Z, Korponay-Szabó IR, Fésüs L.: Transglutaminase 2 is expressed and active on the surface of human monocyte-derived dendritic cells and macrophages., Immunol Lett. 2010 Feb 9. [Epub ahead of print], 2009
Caja S, Myrsky E, Korponay-Szabo IR, Nadalutti C, Sulic AM, Lavric M, Sblattero D, Marzari R, Collighan R, Mongeot A, Griffin M, Mäki M, Kaukinen K, Lindfors K20.: Inhibition of transglutaminase 2 enzymatic activity ameliorates the anti-angiogenic effects of coeliac disease autoantibodies., Scand J Gastroenterol. 2010 Apr;45(4):421-7., 2010
Garcia-Horsman JA, Venäläinen JI, Lohi O, Auriola IS, Korponay-Szabo IR, Kaukinen K, Mäki M, Männistö PT.: Deficient activity of mammalian prolyl oligopeptidase on the immunoactive peptide digestion in coeliac disease., Scand J Gastroenterol. 2007;42:562-71., 2007
Giersiepen K, Lelgemann M, Stuhldreher N, Ronfani L, Husby S, Koletzko S, Korponay-Szabó IR.: Accuracy of Diagnostic Antibody-Tests for Coeliac Disease in Children: Summary from an Evidence Report., J Pediatr Gastroenterol Nutr, in press, 2011
Dezsőfi A, Krikovszky D, Kapitány A, Szebeni B, Veres G, Sipka S, Körner A Madácsy L, Korponay-Szabó I, Arató A: Az egyes HLA-DQ allelok gyakorisága 1-es típusú diabetesben és coeliakiában szenvedő gyermekekben., GYERMEKGYÓGYÁSZAT 2006;57: 287-291, 2006
Nemes É, Lefler É, Kapitány A, Opre J, Tumpek J, Sipka S, Korponay-Szabó I.: Hepatitis B immunizációra adott immunválasz coeliakiában., Gyermekgyógyászat 2006;57:338-344., 2006
Papp M, Nemes É, Földi I, Udvardy M, Hársfalvi J, Altorjay I, Máté I, Dinya T, Várvölgyi Cs, Barta Zs, Veres G, Lakatos PL, Tumpek J, Tóth L, Szathmári E, Kapitány A, Gyetvai Á, Korponay-Szabó IR.: Heptoglobin-polimorfizmus: új genetikai kockázati tényező a coeliakia kialakzulásában és megjelenési formáiban, GYERMEKGYÓGYÁSZAT 2008;59: 264-270, 2008
Simon-Vecsei Z, Király R, Bagossi P, Tóth B, Dahlbom I, Caja S, Csősz É, Lindfors K, Sblattero D, Nemes É, Mäki M, Fésüs L, R Korponay-Szabó IR.: Identification of the disease-specific coeliac epitope of transglutaminase 2 and possible antibody-based immunotherapy., J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2010;50:E208-209, 2010
Korponay-Szabó IR, B Kovács J, Király R, Nemes É, Mäki M: High efficiency of gluten-dependent transglutaminase-specific intestinal IgA deposits as candidate diagnostic criteria in coeliac disease., J Peadiatr Gastroenterol Nutr 2007, 44:espghan abstracts, 2007
Korponay-Szabó IR, B Kovács J, Nemes É, Dahlbom I, Mäki M: Coeliac antibody testing with deamidated gliadin peptides in difficult patient samples., J Peadiatr Gastroenterol Nutr 2007, 44:espghan abstracts, 2007
Myrsky E, Syrjanen M, Kaukinen K, Korponay-Szabo IR, Maki M, Lindfors K: Celiac disease IgA class autoantibodies inhibit the recruitment of vascular smooth muscle cells to capillary walls, J Peadiatr Gastroenterol Nutr 2007, 42:espghan abstracts, www.espghan2006.org, 2006
Papp M, Foldi I, Tumpek J, Varvolgyi C, Barta Z, Sipka S, Dotan N, Korponay-Szabo IR, Nemes E, Veres G, Altorjay I, Lakatos PL.: Anti-glycan antibodies in celiac disease before and after a gluten-free diet., Gut 2007; 56: (Suppl III) A109, 2007



Back »