Study of the mechanism of cardiac arrhythmias and repolarization, antiarrhythmic and proarrhythmic drug action  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
61902
Type NI
Principal investigator Varró, András
Title in Hungarian A szívritmuszavarok és a myocardiális repolarizáció mechanizmusainak vizsgálata; antiaritmiás és proaritmiás gyógyszerhatások elemzése
Title in English Study of the mechanism of cardiac arrhythmias and repolarization, antiarrhythmic and proarrhythmic drug action
Keywords in Hungarian myocardiális repolarizáció , antiaritmiás gyógyszer, aritmia, prekondicionálás
Keywords in English cardiac repolarization, antiarrhythmic drug , arrhythmia, preconditioning
Discipline
Analysis, modelling and simulation of biological systems (Council of Medical and Biological Sciences)70 %
Experimental pharmacology, drug discovery and design (Council of Medical and Biological Sciences)30 %
Panel Genetics, Genomics, Bioinformatics and Systems Biology
Department or equivalent Department of Pharmacology and Pharmacotherapy (University of Szeged)
Participants Acsai, Károly
Baczkó, István
Biliczki, Péter
Bitay, Miklós
Farkas, András
Farkas, Attila
Hála, Ottó
Jost, Norbert László
Koncz, István
Kormányos, Zsolt
Kovács, Mária
Krassói, Irén
Kun, Attila
Lengyel, Csaba Attila
Leprán, István
Márton, Zoltán
Nagy, Zsolt Ákos
Ördög, Balázs
Papp, Gyula
Papp, Rita
Pataricza, János
Prandovszky, Emese
Prorok, János
Sághy, László
Szűts, Viktória
Tóth, András
Vajda, Szilvia
Ványi, József
Végh, Ágnes
Virág, László
Starting date 2006-02-01
Closing date 2009-01-31
Funding (in million HUF) 37.500
FTE (full time equivalent) 24.24
state closed project
Summary in Hungarian
A kardiovaszkuláris betegségek és azon belül is az életet veszélyeztető kamrai és pitvari aritmiák a fő halálozási okok közé tartoznak a fejlett ipari országokban, de Magyarországon is. A Szegedi Kardiovaszkuláris Tudományos Iskola, amelyet Szekeres Professzor Úr 1967-ben alapított, számos lehetőséget nyújt az ezen a területen végezhető kutatások részére. Ezzel összhangban a jelen kutatási projekt is a különböző életet veszélyeztető aritmiák megelőzésének a lehetőségét, és a különböző gyógyszerek antiaritmiás és proaritmiás hatásainak a kutatását tűzte ki célul. Különösen a következőket tervezzük: 1) az IKr (HERG) áram struktúrájának és működésének a vizsgálata patch-clamp, Western-blot ill PCR technikával. 2) az Ito áramnak a repolarizációban játszott szerepének a vizsgálata. 3) az IKur áram expressziójának és szerepének a vizsgálata kamra és Purkinje sejtekben. 5) a proaritmiás mellékhatásokért felelős fordított frekvenciafüggő repolarizációs mechanizmusnak a vizsgálata. 6) a Na+/Ca2+ cseremechanizmusnak a repolarizációban játszott szerepének a vizsgálata. 7) egy kamrai és pitvari sejtekre alkalmazható számítógépes modellnek a kifejlesztése. 8) in vivo és in vitro gén transzfer technikák alkalmazása gyógyszerek torsadogén hatásainak a vizsgálatára. 9) az iszkémia reperfúzió indukálta aritmiák elleni késői védelem (molekuláris biológiai mechanizmusokkal együtt) vizsgálata. A javasolt kísérletek nagymértékben elősegítik a fiatal kutatóknak a különböző kardiovaszkuláris technikákban történő képzését. Ezen kívül ezek az eredmények várhatóan hozzájárulnak egyrészt a szívizomzat élettani, kórélettani (aritmia mechanizmusok) ismereteinek a gyarapításában, másrészt új és biztonságos antiaritmiás terápiák kifejlesztéséhez.
Summary
Cardiovascular diseases, including life threatening ventricular and supraventricular arrhythmias, are the leading cause of mortality in industrialized countries and also in Hungary. The Szeged Cardiovascular Scientific School, which was founded by Prof. Szekeres in 1967, offers many opportunities for scientists to carry out research in these areas. In harmony with this, the major goal of the present research program is to investigate ways of preventing these life threatening cardiac arrhythmias and the mechanisms involved in cardiac repolarization and in antiarrhythmic and proarrhythmic drug actions. Specifically, we plan 1) to study the structure and function of the IKr (HERG) channel by quantitative PCR, Western blot and patch-clamp techniques, 2) to study the role of Ito in cardiac repolarization, and 3) nature of repolarization reserve and 4) the expression and function of IKur in ventricular and Purkinje fibres. 5) to investigate the mechanisms of reverse rate-dependent repolarization prolongation, which is most likely responsible for unwanted, proarrhythmic complications. 6) to study the function of the Na+/Ca2+ exchanger in repolarization and in arrhythmogenesis. 7) to develop a computer model of dog and human ventricular cells. 8) to apply in vitro and in vivo gene transfer/silencing techniques to further study in vivo cardiac repolarization and torsadogenic drug effects. 9) to study the delayed protection against ischaemia and reperfusion-induced ventricular arrhythmias, including its molecular biological mechanisms in dog and pig experiments. The proposed experiments would greatly help in the training of young scientists in a variety of cardiovascular techniques. In addition, the results can be expected to help in a better understanding of the physiology and pathophysiology of cardiac muscle, and of arrhythmias, and should be able to contribute to the development of safe and effective antiarrhythmic treatments.




 

Final report

  
Results in Hungarian
A kardiovaszkuláris betegségek és azon belül is az életet veszélyeztető kamrai és pitvari aritmiák a fő halálozási okok közé tartoznak a fejlett ipari országokban, de Magyarországon is. Ezzel összhangban, a jelen kutatási projekt is a különböző életet veszélyeztető aritmiák megelőzésének a lehetőségét, és a különböző gyógyszerek antiaritmiás és proaritmiás hatásainak a kutatását tűzte ki célul. Vizsgálataink során megállapítottuk, hogy kísérletes diabetes mellitusban mind kutyán, mind nyúlon az IKs áram és következményesen a repolarizációs rezerv csökk enése következik be amely emberben vélhetően hozzájárulhat e betegségben észlelt hirtelen szívhalál kockázat növekedéséhez. Molekuláris biológiai vizsgálatokban sikerült feltérképeznünk az emberi szívizom különféle ioncsatornáinak denzitását is. A proaritmiás gyógyszerhatások elemzésére újszerű módszert dolgoztunk ki, amelynek gyógyszerbiztonsági klinikai jelentősége és hasznosulása várható. A projekt teljesítése során további új ismereteket szereztünk a Na+/Ca2+ cseremechanizmus (NCX) repolarizációban betöltött szerepét illetően. In vivo kutya kísérletekben vizsgáltuk a peroxynitrit és gap junction csatornák szerepét az ischaemiás prekondicionálásban. Ezek az eredmények várhatóan hozzájárulnak egyrészt a szívizomzat élettani, kórélettani (aritmia mechanizmusok) ismereteinek a gyarapításában, másrészt új és biztonságos antiaritmiás terápiák kifejlesztéséhez.
Results in English
Cardiovascular diseases, including life threatening ventricular and supraventricular arrhythmias, are the leading causes of mortality in industrialized countries and also in Hungary. In harmony with this, the major goal of the project was to investigate the mechanisms involved in cardiac repolarization and in antiarrhythmic and proarrhythmic drug actions. Representing important findings during the project, we established that in experimental diabetes mellitus the IKs potassium current is down-regulated resulting in the attenuation of repolarization reserve which may contribute to the increased proarrhythmic risk of diabetic patients. Using molecular biological methods we have analyzed the transmembrane ion channel densities of the human heart. To assess proarrhyhtmic drug side effects we developed a novel method which can be expected to contribute to better prediction of proarrhythmic risk in both preclinical and clinical safety pharmacology investigations. During the project, we have gained further insights regarding the role of NCX in the cardiac repolarization process. In in vivo studies we have investigated the possible role of peroxynitrite and gap junctions in ischaemic preconditioning. These results can be expected to help to better understand the physiology and pathophysiology of cardiac muscle, and arrhythmias, and should significantly contribute to the development of safer and more effective antiarrhythmic treatment modalities.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=61902
Decision
Yes





 

List of publications

  
Lengyel Cs; Virág L; Bíró T; Jost N; Magyar J; Biliczki P; Kocsis E; Skoumal R; Nánási PP; Tóth M; Kecskeméti V; Papp JGy; Varró A.: Diabetes mellitus attenuates the repolarization reserve in mammalian heart., Cardiovasc Res 73: 512-520, 2007
Lengyel Cs; Varró A; Tábori K; Papp JGy; Baczkó I.: Combined pharmacological block of IKr and IKs increases short-term QT interval variability and provokes torsades de pointes. Közlésre elfogadva, Br J Pharmacol 151: 941-951, 2007
Fink M., Noble D., Virág L., Varró A., Giles W.R.: Contributions of Herg K+ current to repolarization of the human ventricular action potential., Prog. Biophys. Mol. Biol. 96: 357-376, 2008
Acsai K., Kun A., Farkas A.S., Fülöp F., Nagy N., Balázs M., Szentandrássy N., Nánási P.P., Papp J.Gy., Varró A., Tóth A.: Effect of partial blockade of the Na+/Ca2+-exchanger by SEA0400 on Ca2+ handling in isolated rat ventricular myocytes, Eur. J. Pharmacol. 576:1-6, 2007
Gaborit N., Le Bouter S., Szűts V., Varró A., Nattel S., Escande D., Demolombe S.: Regional and tissue specific transcript signatures of ion channel genes in the normal human heart, J. Physiol. 582: 675-693, 2007
Jost N., Papp J.Gy., Varró A.: Slow delayed rectifier potassium current (IKs): a key player int he repolarization reserve?, Annals Noninvasive Electrocardiol. 12: 64-78, 2007
Lengyel Cs., Virág L., Kovács P.P., Kristóf A., Pancher P., Kocsis E., Koltai Zs.M., Nánási P.P., Tóth M., Kecskeméti V., Papp J.Gy., Varró A., Jost N.: Role of slow delayed K+-current in QT prolongation in the alloxan-induced diabetic rabbit heart, Acta Physiologica (Scand.) 192: 359-368, 2008
Vincze D., Farkas A.S., Rudas L., Makra P., Csik N., Leprán I., Forster T., Csanády M., Papp J.Gy., Varró A.: Relevance of anaesthesia for dofetilide-induced torsade de pointes α1-adrenoceptor-stimulated rabbits., Br. J. Pharmacol. 153: 75-89, 2008
Gaborit N., Wichter T., Varró A., Szűts V., Lamirault G., Eckardt L., Paul M., Breithardt G., Schulze-Bahr E., Escande D., Nattel S., Demolombe S.: Transcriptional profiling of ion channel genes in Brugada syndrome and other right ventricular arrhythmogenic diseases, Eur. Heart J. 30: 487-496, 2009
Farkas A.S., Acsai K., Nagy N., Tóth A., Fülöp F., Seprényi G., Birinyi P., Nánási P.P., Forster T., Csanády M., Papp J.G., Varró A., Farkas A.: Na+/Ca2+ exchanger inhibition exerts a positive inotropic effect in the rat heart fails to influence the contractility of the rabbit heart, Br. J. Pharmacol. 154: 93-104, 2008
Birinyi P, Tóth A, Jóna I, Acsai K, Almássy J, Nagy N, Prorok J, Gherasim I, Papp Z, Hertelendi Z, Szentandrássy N, Bányász T, Fülöp F, Papp JGy, Varró A, Nánási PP, Magyar J.: The Na+/Ca2+ exchange blocker SEA0400 fails to enhance cytosolic Ca2+ transient and contractility in canine ventricular cardiomyocytes, Cardiovasc. Res. 78: 476-484, 2008
Jost N., Acsai K., Horváth B., Bányász T., Baczkó I., Bitay M., Bogáts G., Nánási PP.: Contribution of I (Kr) and I (K1) to ventricular repolarization in canine and human myocytes: is there any influence of action potential duration?, Basic Res. Cardiol. 104: 33-41, 2009
Varró A., Papp J.Gy.: Low penetrance, subclinical congenital LQTS concealed LQTS or silent LQTS?, Cardiovasc. Res. 70: 404-406, 2006
Koini E.N., Papazafiri P., Vassilopoulos A., Koufaki M., Horváth Z., Koncz I., Virág L., Papp J.Gy, Varró A., Calogeropoulou T.: 5,7,8-Trimethyl-benzopyran and 5,7,8-Trimethyl-1,4-benzoxazine Aminoamide Derivatives as Novel Antiarrhythmics against Ischemia-Reperfusion Injury, J. Med. Chem. Közlésre elfogadva, 2009
Papp R., Gönczi M., Kovács M., Seprényi Gy., Végh Á.: Gap junctional uncoupling plays a trigger role in the antiarrhythmic effect of ischaemic preconditioning, Cardiovasc. Res 74:396-405, 2007
Tóth-Molnár E., Venglovecz V., Ózsvári B., Rakonczay Z., Varró A., Papp J.Gy., Tóth A., Lonovics J., Takács T., Ignáth I., Iványi B., Hegyi P.: A new experimental method to study the acid/base transporters and their regulation in lacrimal gland ductal epithelia, Invest. Ophthal. & Visual Sci. 48: 3746-3455, 2007
Kiss A., Juhasz L., Huliak I.,Végh Á.: Peroxynitrite decreases arrhythmias induced by ischaemia reperfusion in anaesthetized dogs, without involving mitochondrial K-ATP channels, Br. J. Pharmacol. 115: 1015-1024, 2008
Virág L., Acsai K., Hála O., Zaza A., Bitay M., Bogáts G., Papp J.Gy., Varró A.: Self-augmentation of the lengthening of repolarization is related to the shape of the cardiac action potential: implications for reverse rate dependency, Br. J. Pharmacol. In press, 2009
Jost N., Szűts V., Virág L., Seprényi Gy., Szabad J., Puskás L., Papp J.Gy., Varró A.: Weaker contribution of IK1 current to the cardiac repolarization reserve in human versus dog ventricular muscle, J. Mol. Cell. Cardiol. 44: 786, 2008
Jost N., Varró A., Szűts V., Kovács P.P., Seprényi Gy., Biliczki P., Lengyel Cs., Prorok J., Bitay M., Ördög B., Szabad J., Varga-Orvos L., Puskás L., Cotella D., Papp J.Gy., Virág L., Nattel S.: Molecular basis of repolarization reserve differences between dogs and man., Circulation 118.Suppl: 342, 2008
Gönczi M., Papp R., Kovács M., Seprényi Gy., Végh Á: Modulation of gap junctions by nitric oxide contributes to the anti-arrhythmic effect of sodium nitroprusside?, Br. J. Pharmacol. 156: 786-793, 2009




 

Events of the project

  
2009-04-08 15:02:37
Résztvevők változása



Back »