Allosteric modulation of ionotropic receptors  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
62203
Type K
Principal investigator Maksay, Gábor
Title in Hungarian Ionotróp receptorok allosztérikus modulációja
Title in English Allosteric modulation of ionotropic receptors
Keywords in Hungarian szerkezet-hatás összefüggések, ioncsatorna, neuroszteroid, tropein
Keywords in English structure-activity relationships, ion channel, neurosteroid, tropein
Discipline
Organic, Biomolecular, and Pharmaceutical Chemistry (Council of Physical Sciences)60 %
Experimental pharmacology, drug discovery and design (Council of Medical and Biological Sciences)40 %
Panel Natural Sciences Committee Chairs
Department or equivalent Institute of Cognitive Neuroscience and Psychology (Research Center of Natural Sciences)
Participants Nemes, Péter
Starting date 2006-03-01
Closing date 2010-12-31
Funding (in million HUF) 10.900
FTE (full time equivalent) 3.10
state closed project
Summary in Hungarian
Az ionofór neurotranszmitter receptorok szerkezeti hasonlóságai alapján kívánjuk az aktiváció mechanizmusát feltárni majd receptor- és alegység-szelektív ágenseket kifejleszteni. Összefüggéseket tárunk fel natív és rekombináns receptorok és ligandumaik szerkezete, a ligandumok receptorkötődése és az ionofór funkció között. A GABA-A, glicin, 5-HT3 típusú szerotonin és nikotinos acetilkolin receptor-család szerkezete és funkciója összefüggéseit homológia modellezéssel és rekombináns receptorok pontmutációival vizsgáljuk. Az aktivációt a receptorok alegység-szerkezetének lépcsőzetes geometriai változtatásával (transzláció, rotáció) modellezzük. Agonista és antagonista ligandumok dokkolásával és eltérő kölcsönhatásaik kimutatásával különböztetjük meg az aktivációban szerepet játszó kölcsönhatásokat. Új neuroaktív szteroidok és tropeinek receptorkötődésének szerkezet-hatás vizsgálata receptor- és alegység-szelektív allosztérikus ágensekhez vezethet el olyan ionofór-, elsősorban GABA-A- és glicin-receptorokra, amelyekkel a gyógyszeripar mostohán bánik. Ezekkel az ágensekkel feltérképezzük receptoraik allosztérikus kötőhelyeit. A munkaterv hazai és nemzetközi (német, görög és finn) együttműködésre épül.
Summary
Based on structural similarities of ionotropic neurotransmitter receptors, we wish to elucidate the mechanism of receptor activation, then to develop receptor- and subunit-selective agents. We reveal relationships among the chemical structures of native and recombinant receptors and their ligands, binding to receptors and ionophore function. Structure-function relationships of the „Cys-loop” (GABA-A, glycine, 5-HT3 serotonin, nicotinic acetylcholine) receptor-family will be examined via homology modelling and mutagenesis of recombinant receptors. Receptor activation will be modelled via stepwise geometric translations and rotations of receptor subunits. Activating interactions will be deduced from differential docking interactions of agonists and antagonists. Structure-activity analysis of receptor binding of new neuroactive steroids and tropeines can lead to subunit-selective allosteric agents of ionotropic, primarily GABA-A and glycine receptors neglected by the pharmaceutical industry. The binding sites of the allosteric agents of these receptors will be mapped. The project is built on Hungarian and international (German, Greek and Finnish) collaborations.




 

Final report

  
Results in Hungarian
A pentamer szerkezetű ionofór neurotranszmitter γ-aminovajsav, szerotonin és glicin receptorok (GABAAR, 5-HT3R, GlyR) szerkezetét és allosztérikus szabályozását vizsgáltuk meg. Az 5-HT3AR-ok pontmutációi és számítógépes modellezése antagonistáik kétféle kötődésmódját igazolták. Két fő neuroszteroidnak (allopregnanolon és THDOC) a GABAAR kötődésre és ionofór funkciója potencírozására kifejtett eltérő hatásai alapján a nanomoláris allopregnanolon az α6ßδ GABAAR-ok fiziológiás modulátora. Au allopregnanolon 17ß-származékát az első nanomólos affinitású, α6ßδ receptor- és sztereoszelektív neuroszteroid antagonistaként jellemeztük. Bifenil származékok gyulladásgátló és GABAAR-kötődési hatásainak szerkezeti kritériumait megkülönböztettük. 5-HT3 R antagonistákból kifejlesztettünk GlyR-okra és hiperekplexia mutánsukra szelektív potenciáló (nor)tropeineket. A heteroaromás tropein észterek heterogén GlyR-kötődésének nanomólos fázisát potenciáláshoz, a μmólost gátláshoz rendeltük. Az α1 GlyR pontmutációi és molekuladinamikai szimulációja alátámasztja az Arg-119 rotamerek és nortropeinek kötődésmódjai eltérő szerepét a GlyR-t gátló és potenciáló hatásokban.
Results in English
The structures and allosteric modulation of pentameric ionotropic neurotransmitter receptors of γ-aminobutyric acid, serotonin and glycine (GABAAR, 5-HT3R, GlyR) were examined. Point mutations and computer modeling of 5-HT3ARs supported dual binding modes of antagonists. Based on different effects of two major neurosteroids, allopregnanolone and THDOC, on GABAAR binding and ionophore potentiation, nanomolar allopregnanolone is the physiologic modulator of α6ßδ GABAARs. Structural requirements of the anti-inflammatory and GABAAR-binding effects of biphenyl derivatives were distinguished. From 5-HT3 R antagonists (nor)tropeines were developed to selective potentiators of GlyRs and their hyperekplexia mutants. Nanomolar and micromolar phases of GlyR binding of heteroaromatic tropeine esters were attributed to potentiation and inhibition of GlyRs respectively. Point mutations of α1 GlyRs and molecular dynamic simulations supported the differential roles of Arg-119 rotamers and dual binding modes of nortropeines to block versus potentiate GlyRs.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=62203
Decision
Yes





 

List of publications

  
M. Uusi-Oukari and G. Maksay: Allosteric modulation of [3H]EBOB binding to GABAA receptors by diflunisal analogues, Neurochemistry International 49, 676-68., 2006
L. Fodor, A. Boross, P. Dezső and G. Maksay: Expression of heteromeric glycine receptor-channels in rat spinal cultures and inhibition by neuroactive steroids, Neurochemistry International 49, 577-583., 2006
P.R. Joshi, A. Suryanarayanan, E. Hazai, M.K. Schulte, G. Maksay and Zs. Bikádi: Interactions of granisetron with an agonist-free 5-HT3A receptor model, Biochemistry, 45, 1099-1105, 2006
M.K. Schulte, R. Hill, Zs. Bikádi, G. Maksay, H. Parihar, P. Joshi, A. Suryanarayanan: The structural basis of ligand interactions in the 5-HT3 receptor binding site., Biological and Biophysical Aspects of Ligand-Gated Ion Channel Receptor Superfamilies (ed. H. R. Arias). Research Signpost, 2006
Fodor L; Maksay G: An allopregnanolone derivative is a neurosteroid antagonist of cerebellar α6ßδ GABA-A receptors, Clinical Neuroscience/Ideggyógyászati Szemle 60 (Suppl. 1) 20, 2007
G. Maksay, L. Fodor, T. Bíró, N. Avlonitis, T. Calogeropoulou: A 17ß-derivative of allopregnanolone is a neurosteroid antagonist of a cerebellar subpopulation of GABA-A receptors with nanomolar affinity., Brit. J. Pharmacology, 151, 1078-1086, 2007
G. Maksay, L. Fodor: Ionotropic neurotransmitter receptors: activation and allosteric modulation., BMC Pharmacology 7(Suppl 2) A37, 2007
G. Maksay, P. Nemes, Z. Vincze and T. Bíró: Synthesis of (nor)tropeine (di)esters and allosteric modulation of glycine receptor binding., Bioorganic & Medicinal Chemistry, 16, 2086-2092, 2008
G. Maksay, T. Bíró, B. Laube and P. Nemes: Hyperekplexia mutation R271L of alpha1 glycine receptors potentiates allosteric interactions of nortropeines, propofol and glycine with [3H]strychnine binding, Neurochemistry International 52, 235-240, 2008
M.N. Modica, G. Romeo, L. Salerno, V. Pittalà, M.A. Siracusa, I. Mereghetti, A. Cagnotto, T. Mennini, R. Gáspár, A. Gál, G. Falkay, M. Palkó, G. Maksay, F. Fülöp: Synthesis and receptor binding of new thieno[2,3-d]pyrimidines as selective ligands of 5-HT3 receptors, Arch. Pharm. Chem. Life Sci. 341, 333-343, 2008
G. Maksay, B. Laube,R. Schemm, J. Grudzinska, M. Drwal and H. Betz: Different binding modes of tropeines mediating inhibition and potentiation of α1 glycine receptors., J. Neurochem. 109, 1725-1732, 2009
G. Maksay, Z. Vincze and P. Nemes: Synthesis of heteroaromatic tropeines and heterogeneous binding to glycine receptors., Bioorg. Medicinal Chem. 17, 6872-6878, 2009
G. Maksay: Ligand-gated pentameric ion channels: from binding to gating., Curr. Mol. Pharmacol. 2, 253-262, 2009
Farkas B; Fodor L; Tarnawa I; Maksay G: Propofol enhances GABA- and glycinergic transmission in hemisected spinal cord preparation, Frontiers in Systems Neuroscience. 12th Meeting of the Hung Neurosci Soc, doi: 10.3389/conf.neuro.01.2009.04.053, 2009
Maksay G.: Allosztéria: Ioncsatornák és receptorok., Biokémia XXXIII. évf. 4. szám, 19-29, 2009
Maksay G; Laube B; Kégl T: Neurotranszmitter receptor-ioncsatornák: gátlás és aktiváció mechanizmusa, Biokémia XXXIII/3, p. 15., 2009
Maksay G: Allosztéria-II: Evolúció és tervezés., Biokémia XXXIV évf. 1. szám, 46-53, 2010
Maksay G; Schemm R; Fodor L: Gátló neurotranszmitter receptor-ioncsatornák: allosztérikus szabályozása: neuroszteroidok és tropeinek, Biokémia XXXIV/3, p. 17, 2010
Maksay G, Fodor L, Schemm R, Laube B: Bidirectional allosteric modulation of GABA-A receptors by neurosteroids and glycine receptors by tropeines., 20th Neuropharmacology Conference,. High Resolution Neuropharmacology: Structure Changes the Paradigm. San Diego, USA, 2010
Maksay G; Fodor L: Differential effects of two major neurosteroids on cerebellar and cortical GABAA receptor binding and function., Eur J Pharmacol 650: 94-101, 2011
Maksay G: Allostery in pharmacology: thermodynamics, evolution and design., Progr Biophys & Mol Biol, doi:10.1016/j.pbiomolbio.2011.01.001, 2011




 

Events of the project

  
2014-11-19 09:34:52
Kutatóhely váltás
A kutatás helye megváltozott. Korábbi kutatóhely: Molekuláris Farmakológiai Intézet (MTA Természettudományi Kutatóközpont), Új kutatóhely: Kognitív Idegtudományi és Pszichológiai Intézet (MTA Természettudományi Kutatóközpont).
2012-01-03 10:21:38
Kutatóhely váltás
A kutatás helye megváltozott. Korábbi kutatóhely: Biomolekuláris Kémiai Intézet (MTA Kémiai Kutatóközpont), Új kutatóhely: Molekuláris Farmakológiai Intézet (MTA Kémiai Kutatóközpont).



Back »