Role of the PUMA-G receptor in the cerebral circulation.  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
62375
Type K
Principal investigator Benyó, Zoltán
Title in Hungarian A PUMA-G receptor élettani és kórélettani szerepe az agyi vérkeringésben.
Title in English Role of the PUMA-G receptor in the cerebral circulation.
Keywords in Hungarian agyi vérkeringés, vazodilatáció, PUMA-G receptor, nikotinsav
Keywords in English cerebral circulation, vasodilation, PUMA-G receptor, nicotinic acid
Discipline
Analysis, modelling and simulation of biological systems (Council of Medical and Biological Sciences)100 %
Panel Genetics, Genomics, Bioinformatics and Systems Biology
Department or equivalent Clinical Research Dept. (Semmelweis University)
Participants Hermán, Péter
Horváth, Béla András
Lenzsér, Gábor
Örsy, Petra
Sándor, Péter
Starting date 2006-02-01
Closing date 2010-01-31
Funding (in million HUF) 17.633
FTE (full time equivalent) 2.53
state closed project
Summary in Hungarian
A B-vitamin családba tartozó nikotinsavat antidiszlipidaemiás szerként évtizedek óta használják a gyógyászatban, hatásmechanizmusára azonban csak 2003-ban derült fény, amikor adipocitákban azonosították a receptorát (GPR 109A, emberben: HM74A, egérben: PUMA-G). Előzetes kísérleteink eredményei arra utalnak, hogy a nikotinsav bőr-hyperaemiát (flush-reakciót) kiváltó hatását szintén a PUMA-G receptor közvetíti. Tervezett vizsgálataink célja a nikotinsav agyi véráramlás-fokozó hatását közvetítő mechanizmusok megismerése. Ennek keretében tervezzük a PUMA-G receptor és az általa aktivált vazodilatátor reakcióutak szerepének vizsgálatát az agyi vérkeringés területén élettani és kórélettani körülmények között. Egy eddig ismeretlen agyi vazodilatátor mechanizmus működésének feltárása nem csak élettani szempontból érdekes, de elősegítheti bizonyos cerebrovaszkuláris kórképek és a migraine kezelésére alkalmas új terápiás lehetőségek kidolgozását is.
Summary
Nicotinic acid, a vitamin of the B complex, has been used for decades as a lipid-lowering drug. The recent identification of GPR109A (HM74A in humans, PUMA-G in mice) as a G protein-coupled receptor which mediates the anti-lipolytic effect of nicotinic acid has opened new perspectives for the development of anti-dyslipidemic agents. Our preliminary results indicate that the nicotinic acid induced cutaneous hyperemia (flushing reaction) is also mediated by the PUMA-G receptor in mice. The aim of our planned studies is to clarify the mechanism of nicotinic acid induced cerebral hyperemia. Specifically, we would like to elucidate the role of PUMA-G receptors and related vasodilatory pathways in the cerebral circulation under physiological and pathophysiological conditions. Beside of its physiological importance the characterization of a novel cerebrovascular dilatory mechanism may contribute to the development of new therapeutic approaches in cerebrovascular disorders and migraine.




 

Final report

  
Results in Hungarian
Eredményeink szerint a PUMA-G receptor nem játszik szignifikáns szerepet az agykérgi véráramlás szabályozásában sem élettani sem pedig kórélettani körülmények között. Igazoltuk az epidermális Langerhans-sejtek szerepét a nikotinsav-okozta flush- reakció a közvetíttésében, mely adatok egyúttal arra utalnak, hogy a Langerhans-sejteknek élettani/kórélettani szerepe lehet a bőr véráramlásának szabályozásában. Eredményeink szerint a nikotinsav a PUMA-G receptor által közvetített mechanizmussal csökkenti a sebocyták zsírtartalmát egérben, ami felveti a PUMA-G receptor agonisták alkalmazásának lehetőségét az acne és seborrhea kezelésére. Leírtuk, hogy hypoxia és hypercapnia során az endocannabinoid felszabadulás agykérgi véráramlás-csökkenést okoz, aminek hátterében az excitatorikus glutamáterg neurotranszmisszió preszinaptikus gátlását feltételezzük. Igazoltuk, hogy az endogén CO képződés egyrészt tónusosan gátolja a hypothalamikus nitrogén monoxid szintetáz (NOS) aktivitást, másrészt pedig stimulálja a PGE2–felszabadulást és e két úton keresztül indirekt módon képes befolyásolni a hypothalamus véráramlását. Más agyi régiókban, pl. a parietális agykéregben az endogén CO NOS-t gátló hatása dominál és így véráramlás-csökkenést okoz. Megállapítottuk, hogy a neutrális szfingomielináz reaktív oxigén szabadgyökök által közvetített, de NOX2-től független módon csökkenti az a. carotis kontrakciós válaszait.
Results in English
Our results indicate that the PUMA-G receptor has no significant role in the regulation of the cerebrocortical blood flow under physiological or pathophysiological conditions. We proved that epidermal Langerhans-cells mediate the nicotinic acid induced flush reaction indicating that these cells may play important roles in the regulation of the dermal blood flow. Nicotinic acid inhibits lipogenesis in sebocytes which effect is mediated by the PUMA-G receptor. Therefore, PUMA-G agonists may be beneficial in the treatment of seborrhea and acne. We described that endogenous CO suppresses hypothalamic NOS activity but stimulates PGE2-release at the same time. Both of these effects indirectly influence the hypothalamic circulation. In the parietal cortex CO reduces blood flow via inhibition of NO synthesis. In preliminary experiments we found that neutral sphingomyelinase suppresses the contractile responses of the carotid artery via NOX2-independent generation of reactive oxygen species.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=62375
Decision
Yes





 

List of publications

  
Ruisanchez É, Leszl-Ishiguro M, Benkő R, Lacza Z, Járai Z, Sándor P, Benyó Z: Role of endocannabinoids in the regulation of the cortical blood flow., Frontiers in Systems Neuroscience. doi: 10.3389/conf.neuro.01.2009.04.172, 2009
Benyó Z: Lehetőségek a nikotinsav okozta flush-reakció megelőzésére., Érbetegségek 2007/suppl. 1.:5, 2007
Ruisanchez É, Leszl-Ishiguro M, Benkő R, Lacza Zs, Járai Z, Sándor P, Benyó Z: Endocannabinoidok hatása a parietális agykéreg véráramlására., A Magyar Élettani Társaság LXXI. Vándorgyűlése, Absztraktkönyv, 197. o., 2007
Őrsy P, Horváth B, Németh T, Benyó Z: A muszkarinos receptorok által közvetített simaizom-kontrakció szignáltranszdukciós mechanizmusai., A Magyar Élettani Társaság LXXI. Vándorgyűlése, Absztraktkönyv, 193. o., 2007
Németh T, Horváth B, Őrsy P, Benyó Z: A thromboxán A2 és a prosztaglandin F2α szignáltranszdukciós folyamatai érsimaizomban., A Magyar Élettani Társaság LXXI. Vándorgyűlése, Absztraktkönyv, 123. o., 2007
Horváth B, Hortobágyi L, Hrabák A, Sándor P, Benyó Z: Interactions between the heme oxygenase, cyclooxygenase and nitric oxide synthase pathways in the regulation of the resting hypothalamic blood flow., Acta Physiologica Hungarica 94(4):352-353, 2007
Leszl-Ishiguro M, Horváth B, Johnson RA, Johnson FK, Lenzsér G, Hermán P, Horváth EM, Benyó Z: Influence of the heme oxygenase pathway on cerebrocortical blood flow., Neuroreport 18(11):1193-1197, 2007
Horváth B, Hortobágyi L, Lenzsér G, Schweer H, Hrabák A, Sándor P, Benyó Z.: Carbon monoxide-prostaglandin E2 interaction in the hypothalamic circulation., Neuroreport. 19(16):1601-1604, 2008
Benyó Z, Magyar A, Őrsy P, Donkó A, Horváth B.: Role of reactive species in mediation of sphyngomyelinase induced vascular dysfunction., Diabetologia 51(Suppl1):S111-S112, 2008
Magyar A, Őrsy P, Horváth B, Donkó A, Benyó Z: Vascular effects of sphingolipid mediators., Acta Physiologica Hungarica 96(1):98-100, 2009
Hortobágyi L, Lacza Z, Horváth B, Horváth EM, Sándor P, Benyó Z: Interactions between the nitric oxide synthase (NOS) and cyclooxygenase (COX) pathways in the regulation of cerebrocortical and hypothalamic circulation., Frontiers in Systems Neuroscience. doi: 10.3389/conf.neuro.01.2009.04.153, 2009
Benyó Z, Gille A, Bennett CL, Clausen BE, Offermanns S: Nicotinic acid-induced flushing is mediated by activation of epidermal Langerhans cells., Molecular Pharmacology 70(6):1844-1849, 2006
Lacza Z, Hortobágyi L, Horváth B, Horváth EM, Sándor P, Benyó Z.: Additive effect of cyclooxygenase and nitric oxide synthase blockade on the cerebrocortical microcirculation., Neuroreport. 20(11):1027-1031, 2009
Hortobágyi L, Kis B, Hrabák A, Horváth B, Huszty G, Schweer H, Benyó B, Sándor P, Busija DW, Benyó Z.: Adaptation of the hypothalamic blood flow to chronic nitric oxide deficiency is independent of vasodilator prostanoids., Brain Research. 1131(1):129-137, 2007
Lenzsér G, Horváth B, Iring A, Hermán P, Komjáti K, Sándor P, Benyó Z: Thromboxane receptor-mediated vasomotion and cerebrocortical blood flow oscillations in NO-deficiency., Frontiers Neuroscience. doi: 10.3389/conf.fnins.2010.10.00026, 2010
Iring A, Horváth B, Lenzsér G, Tillson M, Bakken B, Benyó Z: Acute effects of unilateral carotid artery occlusion on the cerebrocortical microcirculation in mice., Frontiers in Neuroscience. doi: 10.3389/conf.fnins.2010.10.00232, 2010
Ruisanchez É, Benkő R, Leszl-Ishiguro M, Lacza Z, Járai Z, Sándor P, Benyó Z: Cerebrovascular effects of endocannabinoids., Diabetologia 52(Suppl1):S258, 2009
Párkányi A, Ruisanchez É, Fekete K, Horváth B, Sándor P, Benyó Z: Vascular effects of sphyngomyelinase., Diabetologia 52(Suppl1):S515-S516, 2009
Benyó Z, Gille A, Kero J, Csiky M, Suchánková MC, Nüsing RM, Moers A, Pfeffer K, Offermanns S: Mechanism of nicotinic acid-induced cutaneous vasodilation., The FASEB Journal 20:A665, 2006
Ruisanchez É, Őrsy P, Németh T, Sándor P, Benyó Z: Effects of sphingolipid mediators on the vascular reactivity., Acta Physiologica Hungarica 93(2-3):225-226, 2006
Horváth B, Lenzsér G, Benyó B, Hermán P, Komjáti K, Lacza, Z, Sándor P, Benyó Z: Hypersensitivity to thromboxane receptor mediated cerebral vasomotion and CBF oscillations in NO-deficiency., PLoS ONE, submitted, 2010
Sós KE, Horváth B, Oláh A, Fekete K, Tóth IB, Gille A, Bíró T, Benyó Z: Nikotinsav gátolja a sebocyták faggyútermelését., A Magyar Élettani Társaság LXXIV. Vándorgyűlése, Absztraktkönyv, in press, 2010
Iring A, Horváth B, Benyó B, Tillson M, Bakken B, Benyó Z: Influence of unilateral carotid artery occlusion on the cerebrocortical microcirculation in mice: a laser-speckle study., Acta Physiologica Hungarica 97: in press, 2010
Nemeth T, Wirth A, Ruisanchez E, Offermanns S, Benyo Z: G protein mediated signaling pathways of thromboxane A2 in the vascular smooth muscle., European Heart Journal 31: in press, 2010
Iring A: Féloldali a. carotis communis elzárás hatása az agykérgi mikrocirkulációra egérben., Orvosképzés 85: 213-214, 2010
Ruisanchez É, Párkányi A, Németh T, Fekete K, Perge P, Horváth B, Benyó Z: Vascular effects of sphyngomyelinase and sphingosine-1-phosphate., Proceedings of the Third European Workshop on Lipid Mediators: in press, 2010
Németh T, Tölgyesi JE, Ruisanchez É, Benyó Z: The effects of lysosphatidic acid on the vascular tone., Proceedings of the Third European Workshop on Lipid Mediators: in press, 2010



Back »