Obstetrics/Gynecology, reproductive medicine (Council of Medical and Biological Sciences)
70 %
Analysis, modelling and simulation of biological systems (Council of Medical and Biological Sciences)
30 %
Panel
Clinical Medicine
Department or equivalent
Institute of Pharmacodynamics and Biopharmacy (University of Szeged)
Participants
Gáspár, Róbert Jancsó, Gábor Kanizsainé Dr.Minorics, Renáta Klukovits, Anna Márki, Árpád Zupkó, István
Starting date
2006-02-01
Closing date
2010-01-31
Funding (in million HUF)
17.525
FTE (full time equivalent)
3.20
state
closed project
Summary in Hungarian
A diabetes mellitus (DM) a terhesség egyik leggyakoribb komplikációja, így annak kontrollálása igen nagy kihívás a szülészeti praxisban. Klinikai felmérések bizonyítják, hogy a terhesség alatti hiperglikémia jelentősen fokozza a koraszülés gyakoriságát, így ezen betegcsoportok esetében jelentős az igény az eddigieknél hatékonyabb és jobban tolerálható tokolitikumokra Irodalmi adatok bizonyítják, hogy a DM befolyásolja az oxitocin és a prosztaglandinok uterotróp hatását, ugyanakkor nem áll rendelkezésre kellő adat a myometriális adrenerg funkciók és a DM kapcsolatáról. Mindezek alapján célul tűzzük ki a női reproduktív traktus adrenerg funkcióinak vizsgálatát streptozotocinnal kiváltott diabetes patkány modellen. Vizsgálni kívánjuk a DM hatását a myometriális és cervikális adrenerg receptorok státusára, a simaizom kontraktilitásának farmakológiai befolyásolhatóságára és a terhességi denerváció időbeliségére. A tervezett kísérletsorozat átfogó képet adhat a DM és a koraszülés kapcsolatáról. A patofiziológiai eredmények mellett későbbi klinikai jelentőséggel bírhat a kóros folyamatok farmakológiai befolyásolhatóságának vizsgálata, melyben a klinikumban használt és preklinikai stádiumban levő vegyület myometriális hatásairól nyerünk információt. Amennyiben markáns különbségeket találunk az intakt és diabeteses állatból származó minták farmakológiai befolyásolhatósága között, lehetőség nyílhat a DM okozta terhességi komplikációk szelektív gyógyszeres terápiájára.
Summary
Diabetes mellitus (DM) is one of the most prevalent complications of pregnancy therefore its control is an outstanding challenge in obstetrical practice. According to clinical surveys hyperglycemia during pregnancy significantly increases the risk premature labor meaning that this population of patients needs tocolytic therapy with agents of higher efficacy and better tolerability. A large body of evidence proves that DM has an impact on the uterotropic effect of prostaglandins and oxytocin. However, insufficient data are available on the interaction of DM and myometrial adrenergic functions. The aim of our present project is the investigation of adrenergic function of female reproductive tract in streptozotocin-induced diabetes rat model. We plan to describe the effect of DM on the density of myometrial and cervical adrenergic receptors, their pharmacological reactivity and pregnancy-induced denervation. Our proposed set of experiments will enlighten the relationship of DM and premature uterine contractions. Since we plan to study the myometrial effects of clinically used and preclinically developed tocolytics our results may have therapeutic importance. If a substantial difference will be revealed between uterine reactivity of intact and diabetic animals selective treatment of DM-induced complications will be available.
Final report
Results in Hungarian
A diabetes mellitus (DM) egyike a leggyakoribb terhességi komplikációknak, jelentős anyai és magzati kockázati tényező. Ugyanakkor kevés adat áll rendelkezésre a DM uterus funkciókra gyakorolt hatásával kapcsolatban. Jelen munkánk célja a streptozotocinnal kiváltott DM mymetriális következményeinek feltárása volt patkányban, a gesztációs kor függvényében. Szuperfúziós technikát alkalmazva azt találtuk, hogy DM-ban jelentősen gyorsul az uterus adrenerg denervációja, ami csökkent noradrenalin felvevő kapacitásban nyilvánul meg. A diabetes posztszinaptikus hatásainak leírására kontraktilitási méréseket végeztünk izolált uterusgyűrűkön. Nem terhes állatban a DM fokozza az α-, és csökkenti a -adrenerg stimulációra adott kontrakciós, ill. relaxációs választ. E változásokat részben magyarázza az α1B-receptorok DM hatására fokozódó mRNS szintű expressziója, amit RT-PCR technikával mutattunk ki. A terhesség alatt nem találtunk jelentős DM-függő eltérést az uterus motoraktivitásában. Megállapítottuk továbbá, hogy DM esetén fokozódik az exogén oxytocin uterotonikus hatása a gesztáció 15. és 21. napján, mely különbség a terminusra (22. nap) megszűnik. Igazoltuk, hogy DM hatására fokozódik a myometriális oxytocin receptorok expressziója. Eredményeinkből valószínűsíthető, hogy – hasonló humán viszonyok esetén – a diabetessel szövődött terhességek fokozott koraszülési kockázatának elhárítására az oxytocin-antagonisták lehetnek a legalkalmasabbak.
Results in English
Diabetes mellitus (DM) is one of the most frequent complications during pregnancy being a significant fetal and maternal risk factor. However our knowledge concerning the effects of DM on uterine functions is limited. The aim of the present work was to elucidate the myometrial consequences of the streptozotocin-induced DM as a function of gestational age of the rat. The results of superfusion experiments revealed that DM increases the adrenergic denervation of the uterus evidenced by a decreased nordrenaline utake capacity . The postsynaptic effects of DM were characterized by recording the contractility of isolated uterine rings exposed to sympathomimetics. DM resulted in an increase in alpha-receptor-mediated contractions and a decrease in relaxation elicited by terbutaline on non-pregnant uterine rings. These changes could be partly explained by a higher myometrial level of PCR-product of alpha1B-receptor No DM-related change in uterine reactivity was described during pregnancy. Additionally, a more pronounced effect of oxytocin was evidenced in late pregnancy (days 15 and 21) which was diminished by term (day 22). Higher level of oxytocin receptors was detected from the uterine samples of diabetic animals. Presuming similar human regulatory mechanisms, it could be suggested that oxytocin antagonists are drugs of choice for the treatment of DM-elicited risk for premature delivery.
Spiegl G, Zupkó I, Falkay G: Experimental gestational diabetes decreases noradrenaline release in the myometrium of the rat., 15th World Congress of Pharmacology, Beijing, China, VII. 2-7. [Acta Pharmacol Sin 27 Suppl 1: P280074 (2006)], 2006
Falkay G, Spiegl G, Csonka D, Zupkó I: Effects of streptozotocin-induced diabetes on the uterine adrenergic nerve function in pregnant rats. A superfusion study., Neurochem Int. 2007 Oct;51(5):306-10. Epub 2007 Jun 27., 2007
Csonka D, Zupkó I, Minorics R, Márki A, Csík G, Falkay G: The effects of a-methyldopa on myometrial noradrenaline release and myometrial contractility in rat., Acta Obstet Gynecol Scand 86: 986-94, 2007
Zupkó I, Spiegl G, Falkay G: Effects of streptozotocin-induced diabetes on the contractility of the uterus in the rat., 8th Congress of the European Association for Clinical Pharmacology and Therapeutics, Amsterdam, The Netherlands, VIII. 29.-IX. 1. [Basic Clin Pharmacol Toxicol 101, 2007
Csonka D, Kormányos Z, Csík G, Zupkó I, Falkay Gy: Szuperfúziós technika alkalmazása a myometriális adrenerg transzmisszió vizsgálatára, Magy Nőorv L 71: 121-6, 2008
Spiegl G, Minorics R, Csík G, Zupkó I, Falkay Gy: A kísérletes diabetes hatása a patkány uterusának terhesség által indukált adrenerg denervációjára és farmakológiai reaktivitására, Magy Nőorv L 71: 253-60, 2008
Spiegl G, Zupkó I, Minorics R, Csík G, Csonka D, Falkay G: Effects of experimentally induced diabetes mellitus on pharmacologically and electrically elicited myometrial contractility in rat, Clin Exp Pharmacol Physiol 36: 884-91, 2009
Gál A: Different roles of alpha2-AR subtypes in the uterine, University of Szeged, Department of Pharmacodynamics and Biopharmacy, 2009
Gáspár R, Zupkó I, Gál A, Spiegl G, Csík G, Falkay G: Effects of streptozotocin-induced diabetes on the uterine denervation and contractility in pregnant rats., 5th International Symposium on Diabetes and Pregnancy, Sorrento, Italy, III. 26-28., 2009
Minorics R, Zupkó I, Falkay G: Experimentally induced diabetes mellitus affecting the beta3-adrenergic receptor function in the pregnant rat uterus., 5th International Symposium on Diabetes and Pregnancy, Sorrento, Italy, III. 26-28., 2009
Zupkó I, Minorics R, Spiegl G, Falkay G: Effects of streptozotocin-induced experimental diabetes on pharmacological action of drugs affecting myometrial contractility of the rat., 5th International Symposium on Diabetes and Pregnancy, Sorrento, Italy, III. 26-28., 2009
Minorics R, Zupkó I, Spiegl G, Falkay G: Az uterus adrenerg funkciói kísérletes diabetes modellben., Congressus Pharmaceuticus Hungaricus XIV., Budapest, XI. 13-15. [Gyógyszerészet 53 Suppl 1: S51 (2009)], 2009
Csonka D: Investigation of noradrenaline release in rat myometrium and cervix and the effect of α-methyldopa on neurotransmitter liberation, University of Szeged, Department of Pharmacodynamics and Biopharmacy, 2010
Spiegl G: The effects of experimental diabetes mellitus on the adrenergic functions of the rat uterus, University of Szeged, Department of Pharmacodynamics and Biopharmacy, 2010
