Amine-oxidases and NADPH-oxidase-studies on their contribution to vascular and neuronal damages (pathomechanism and drug targets)  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
63415
Type K
Principal investigator Magyar, Kálmán
Title in Hungarian Az amin oxidázok és a NADPH-oxidáz szerepe az ér- és neuronkárosodások kialakulásában (patomechanizmus és gyógyszeres befolyásolás)
Title in English Amine-oxidases and NADPH-oxidase-studies on their contribution to vascular and neuronal damages (pathomechanism and drug targets)
Keywords in Hungarian Szemikarbazid-szenzitív amin-oxidáz (VAP-1/SSAO), NADPH-oxidáz, diabetes mellitus, deprenyl, apoptózis
Keywords in English Semicarbazide-sensitive amine-oxidase (VAP-1/SSAO), NADPH-oxidase, diabetes mellitus, deprenyl, apoptosis
Discipline
Experimental pharmacology, drug discovery and design (Council of Medical and Biological Sciences)100 %
Panel Physiology, Pathophysiology, Pharmacology and Endocrinology
Department or equivalent Dept. of Pharmacodynamics (Semmelweis University)
Participants Békési, Gábor
Egresits, József János
Halász, Attila Sándor
Kiss, István
Nemcsik, János
Pálfi, Melinda
Szökő, Éva
Tábi, Tamás
Török, Tamás
Starting date 2006-02-01
Closing date 2010-12-31
Funding (in million HUF) 16.000
FTE (full time equivalent) 8.60
state closed project
Summary in Hungarian
Az amin-oxidázok fiziológiai és patofiziológiai szerepét kívánjuk vizsgálni, korábbi munkánk folytatásaként. Kiemelt figyelmet fordítunk a sejtmembránhoz kötötten és szolubilis formában is megtalálható szemikarbazid-szenzitív amin-oxidáz (SSAO) és a mitochondrium külső membránján lokalizálódó monoamin-oxidáz (MAO) enzimekre. Mindkét enzim szubsztrátjai primer aminok. Alapvetően védő hatásúak; az exogén és endogen biogén aminok farmakológiai hatásait közömbösítik. Ugyanakkor reakciótermékeik (aldehid, hidrogén-peroxid, ammónia) biológiailag aktív, potenciálisan toxikus vegyületek. Bár az enzimek szubsztrát-specificitása és gátlószerek iránti érzékenysége jól ismert, fiziológiai jelentőségük nem tisztázott. Az SSAO részt vehet a glukóz felvétel és meglepő módon a leukocyta-endothelium adhézió szabályozásában, ami érszövődmények kialakulásához vezethet.. A MAO enzimgátlók alkalmazása közelebb vitt az enzimműködés megismeréséhez, de ezek a szerek egyéb farmakológiai hatásokkal is rendelkeznek. Szerepet játszanak szelektív neurotoxinok elleni védelemben és antioxidáns hatásúak. A MAO B gátló (-)-deprenyl antiapoptotikus hatású olyan alacsony koncentrációban, amikor az enzimgátlás még nem alakul ki. Jelen munkánkban az enzimek szerepét vizsgáljuk különböző betegcsoportokban klinikusokkal együttműködve.
Summary
The physiological and pathophysiological role of amine oxidases is going to be studied, which is the continuation of the former research of the applicants. Special attention is focused on the semicarbazide-sensitive amine oxidase (SSAO), expressed on the cell surface and in soluble form, and on monoamine oxidase (MAO), located on the outer membrane of the mitochondria. Both forms metabolise primary amines. Their functions are basically protective, neutralizing the pharmacological effects of exogenous and endogenous biogenic amines. Meanwhile, the reaction products (aldehyde, hydrogen peroxide, ammonia) formed are biologically active and potentially toxic compounds. The substrate specificities and inhibitor sensitivities of these enzymes are well defined, but their physiological significance remained unknown. SSAO seems to be involved in glucose uptake, and more surprisingly in leukocyte-endothelial adhesion, which leads to vascular complications. The introduction of MAO inhibitors gave deeper insight into the functions of the enzyme. Their effect cannot be explained only with their inhibitory properties. They play a part in the protection against selective neurotoxins and possess antioxidant properties. In addition, the MAO-B inhibitor (-)-deprenyl in a concentration too low to inhibit the enzyme revealed anti-apoptotic properties. In our project we are going to study the clinical relevance of the enzyme’s function in collaboration with clinics.




 

Final report

  
Results in Hungarian
A selegilinnek és N-proragyl származékainak (dezmetil-deprenyl, deprenyl-N-oxid) neuroprotektív hatását tanulmányoztuk A-2058 melanóma sejtkultúrán. A sejtkárosodást BSO toxinnal váltottuk ki, mely gátolja a glutation szintézisét, valamint csökkenti az élősejtek számát és a sejt mitózist, miközben növeli az apoptotikus indexet. A selegiline és metabolitjai csökkentik a sejt veszteséget és az apoptotikus indexet. A leghatásosabb antiapoptotikus hatású vegyületnek a dezmetil-deprenyl bizonyult, míg a deprenyl-N-oxid kontroll szinten stabilizálta az élősejtek arányát, növelve a mitotikus indexet a kontrollhoz viszonyítva. A deprenyl-N-oxid ígéretes neuroprotektív vegyületnek tűnik. A selegiline ’first pass’ metabolizmusa jelentős. Jó hatásfokú, tolerálható parenterális út kimunkálása növelhetné a vegyület antidepresszív hatását „sajtreakció” nélkül. A selegiline növelte a magas zsírtartalmú tápon tartott patkányok teljes scavanger kapacitását és kivédte a máj elzsírosodását. Az SSAO enzim exogén szubsztrátja a benzilamin, gátolja az inzulinrezisztencia kialakulását és a glukóz-toleranciát. Az elhízásos és diabéteszes rágcsálómodelleken kapott eredményeink megerősítették az SSAO enzim szubsztrátjának, az orálisan adagolt benzilaminnak a kedvező hatását a szénhidrát- és zsíranyagcserére. A kezelés nem rontotta, inkább javította a nitrogén-monoxid hasznosíthatóságát az aortában.
Results in English
The neuroprotective effect of selegiline and its N-propargyl derivatives (desmethyl-deprenyl, deprenyl-N-oxide) has been investigated on A-2058 melanoma cell culture. Cell damage was induced by BSO toxicity. BSO inhibits glutation synthesis, decreases viable cell number and mitotic rate, while increased the apoptotic index. Selegiline with its metabolites decreased cell loss and the apoptotic ratio. Desmethyl-deprenyl was the most effective compound decreasing apoptotic activity, while deprenyl-N-oxide stabilized cell number on control level and increased the ratio of mitotic cells above the serum deprived control. Desmethyl-deprenyl supposed to be promising neuroprotective agent. Selegiline has a high rate of ‘first pass’ metabolism. An efficient route of parenteral administration could establish antidepressive activity, without “cheese reaction”. Selegiline treatment of rats kept on high fat diet increased total scavenger capacity and decreased fat content of rat liver. Our results have confirmed the insulinomimetic effect of oral treatment with benzylamine, exogenous substrate of SSAO, using various rodent models of diabetes and obesity. The treatment also improved the bioavailability of nitric oxide in the aorta. Based on these results, further studies on the effect of SSAO substrate amines on carbohydrate and lipid metabolism is reasonable, especially as insulin resistance, obesity and their vascular complications are major health problems.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=63415
Decision
Yes





 

List of publications

  
Magyar K, Szende B, Jenei V, Tábi T, Pálfi M, Szökő É: R-Deprenyl: Pharmacological spectrum of its activity., Neurochem Res. 35(12):1922-1932, 2010
Szende B, Barna G, Magyar K: Cytoprotective effect of (-)-deprenyl, (-)desmethyl-deprenyl and (-)deprenyl-N-oxide on glutathione depleted A-2058 melanoma cells., J Neural Transm. 117:695-698, 2010
Gulyás B, Pavlova E, Kása P, Gulya K, Bakota L, Várszegi S, Keller E, Horváth MC, Nag S, Hermecz I, Magyar K, Halldin C.: Activated MAO-B in the brain of Alzheimer patients, demonstrated by [11C]-L-deprenyl using whole hemisphere autoradiography., Neurochem Int. 58(1):60-8, 2011
Magyar K., Szatmáry I., Szebeni G., Lengyel J: Pharmacokinetic studies of (-)-deprenyl and some of its metabolites in mouse., J Neural Transm (Suppl 72): 165-173, 2007
Magyar, K., Pálfi M., Jenei V., Szökő, É: Deprenyl: from chemical synthesis to neuroprotection., J Neural Transm Suppl, 71 143-156, 2006
Szökő E, Tábi T: Analysis of biological samples by capillary electrophoresis with laser induced fluorescence detection., J Pharm Biomed Anal. 53:1180-1192., 2010
Tábi T., Soltész Zs., Magyar K., Szökő É: A nitrogén-monoxid metabolizmus változásának vizsgálata diabéteszes állatmodellen., Acta Pharmaceutica Hungarica 76: 19-23., 2006
Pálfi M., Szökő É., Magyar K: A (-)-deprenyl neuroprotektív hatásának molekuláris mechanizmusai., Orvosi Hetilap 147: 1251-1257, 2006
Iffiú-Soltész Z, Prévot D, Grés S, Bour S, Szökő É, Knauf C, Burcelin R, Fernández-Quintela A, Lomba A, Milagro FI, Carpéné C: Influence of acute and chronic administration of benzylamine on glucose tolerance in diabetic and obese mice fed on very high-fat diet., J Physiol Biochem. 63: 305-15, 2007
Soltész Zs. T. Tábi, A.S. Halász, M. Pálfi, E. Kocsis, K., Magyar, M. Tóth, É. Szökő: Studies on the insulinomimetic effects of benzylamine, exogenous substrate of semicarbazide-sensitive amine oxidase enzyme in streptozotocin induced diabetic rats., J Neural Transm 114(6):851-5, 2007
Török TL: Electrogenic Na+/Ca2+-exchange of nerve and muscle cells., Prog Neurobiol, 412(6): 287-347, 2007
Török TL: Reverse Na+/Ca2+-exchange induced transmitter release from Na+-loaded peripheral sympathetic nerves and its regulation by pre-synaptic alpha-2-receptors., In: „Sympathetic Nervous System Research Developments”, (Ed.: M. Kaneko) Nova Science Publishers, Inc, New York, USA, pp. 253-287, 2007
Iffiú-Soltész Z, Tábi T, Tóthfalusi L, Simon A, Pálfi M, Wagner Z, Magyar K, Carpéné Cn, Szökő É: A szemikarbazid-szenzitív aminoxidáz szubsztrát benzilamin hatásának vizsgálata 2-es típusú diabéteszes egérmodelleken., Gyógyszerészet 8: 477-478, 2010
Iffiú-Soltész Z, Prévot D, Grès S, Bour S, Szökő E, Knauf C, Burcelin R, Fernández-Quintela A, Lomba A, Milagro F, Carpéné C.: Influence of benzylamine acute and chronic administrations on glucose tolerance in diabetic and obese mice fed a very high-fat diet., Pharmacol. Res. 61: 355-363, 2010
Dunkel P, Gelain A, Barlocco D , Haider N , Gyires K, Sperlágh B, Magyar K, Maccioni E, Fadda A, Mátyus P.: Semicarbazide-sensitive Amine Oxidase/Vascular Adhesion Protein 1: Recent Developments Concerning substrates and inhibitors of a promising therapeutic target, Curr. Med. Chem., 15: 1827-1839, 2008
Nemcsik J, Szökő É , Soltész Zs, Fodor E, Toth L, Egresits J, Tábi T, Magyar K , Kiss I.: Alteration of serum semicarbazide-sensitive amine oxidase activity in chronic renal failure, J Neural Transm 114(6):841-843, 2007
Somfai G M, Knippel B, Ruzicska É, Stadler K, Tóth M, Salacz Gy, Magyar K, Somogyi A: Soluble semicarbazide-sensitive amine oxidase (SSAO) activity is related to oxidative stress and subchronic imflammation in streptozotocin-induced diabetic rats., Neurochemistry International 48: 746-752, 2006
Nemcsik J., Farkas K., Szökő É., Soltész Zs., Egresits J., Magyar K., Kerkovits L., Kiss I: A szemikarbazid-szenzitív amin oxidáz élettani és kórélettani szerepe- új láncszem az atherosclerosis kialakulásának folyamatában?, Hypertonia és nephrologia 10:28-36., 2006



Back »