Role of capsaicin-sensitive neurogenic mechanisms in meningeal nociception and in the modulation of vascular reactions of the dura mater  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
63663
Type K
Principal investigator Jancsó, Gábor
Title in Hungarian Capsaicin-szenzitív neurogén mechanizmusok a meningeális nocicepcióban és a dura mater vaszkuláris reakcióinak modulációjában
Title in English Role of capsaicin-sensitive neurogenic mechanisms in meningeal nociception and in the modulation of vascular reactions of the dura mater
Keywords in Hungarian Dura mater encephali, capsaicin, nocicepció, véráramlás, neurogén gyulladás
Keywords in English Dura mater encephali, capsaicin, nociception, blood flow, neurogenic inflammation
Discipline
Analysis, modelling and simulation of biological systems (Council of Medical and Biological Sciences)100 %
Panel Genetics, Genomics, Bioinformatics and Systems Biology
Department or equivalent Department of Physiology (University of Szeged)
Participants Dux, Mária
Sántha, Péter
Somodiné Boros, Krisztina
Tóth, Dorina
Starting date 2006-02-01
Closing date 2010-01-31
Funding (in million HUF) 20.000
FTE (full time equivalent) 3.79
state closed project
Summary in Hungarian
A trigemino-vaszkuláris afferensek által közvetített meningeális neurogén gyulladást kísérő vaszkuláris és neurális változásoknak fontos szerepet tulajdonítanak a fejfájás keletkezésében. Korábbi vizsgálatainkban elsőként igazoltuk a capsaicin-szenzitív idegek részvételét a dura mater beidegzésében és vaszkuláris reakcióiban.
A jelen pályázat fő célkitűzése a capsaicin-szenzitív trigeminovaszkuláris primer szenzoros neuronok morfológiájának, neurokémiai sajátosságainak és funkcionális jelentőségének tisztázása a migrain patofiziológiájában szerepet játszó vaszkuláris és nociceptív reakciókban. Állatkísérletes patkány fejfájás modellben vizsgáljuk a keményagyhártyát beidegző capsaicin-szenzitív afferensek funkcionális állapotát - aktivációját és szenzibilizálását - befolyásoló hízósejt és más szöveti eredetű mediátor meningeális vaszkuláris reakciókra és a centrális trigeminális nociceptív rendszer (n. caudalis) aktiválódására kifejtett hatását. Funkcionális neuromorfológiai módszerekkel azonosítjuk a neurogén úton kiváltott plazma-kiáramlás fokozódásáért felelős meningeális érszakaszokat. Megvizsgáljuk a capsaicin-szenzitív afferensek szerepét a kérgi kúszó depresszió által kiváltott meningeális vazomotor reakciók, meningeális és kortikális plazma extravazáció, valamint a trigeminális nociceptív rendszer aktiválódásának mechanizmusaiban.
Eredményeink igazolhatják a capsaicin-szenzítiv érző neuronoknak a meningeális nociceptív működésekben betöltött szerepét.
Summary
Available experimental evidence suggests that the vascular and neural changes associated with meningeal neurogenic inflammation significantly contribute to the pathogenesis of (migraineous) headache. In earlier studies we demonstrated that capsaicin-sensitive afferent nerves innervate the rat dura mater and participate meningeal vascular responses.
The main objectives of the present project proposal involve the morphological, neurochemical and functional characterisation of meningeal capsaicin-sensitive afferents and the study of the participation of these particular afferents in the pathophysiology of migraine. The effects of mast cell-derived and other agents will be studied on the activation and/or sensitisation of capsaicin-sensitive afferent nerves involved in the mediation of meningeal vascular responses and in the activation of the central trigeminal nociceptive system. Functional neuromorphological techniques will be used to identify the leaky segments of the meningeal vascular tree. The role of capsaicin-sensitive afferent nerves will be studied in the mediation of meningeal vascular reactions, cortical and meningeal plasma extravasation and activation of the trigeminal nociceptive system evoked by cortical spreading depression.
The experimental findings may provide further evidence for the involvement and significance of capsaicin-sensitive primary sensory neurons in meningeal nociceptor functions.




 

Final report

  
Results in Hungarian
Kísérleteink során morfológiai és funkcionális módszerekkel igazoltuk a trigemino-vaszkuláris capsaicin szenzitív CGRP-immunreaktív nociceptív afferens idegek jelenlétét patkány kemény agyhártyájában. Igazoltuk, hogy kísérletes diabetes mellitusban drámaian károsodik a capsaicin-szenzitív idegek nociceptív és szenzoros vasomotor funkciója és csökken a TRPV1-immunreaktív meningeális idegrostok száma. Kimutattuk, hogy a capsaicin-szenzitív idegek szerepet játszanak a PAR-2 aktiválódását kísérő CGRP- és NO-függő vazodilatáció kialakulásában. A neurogén szenzoros vazodilatáció károsodásának patofiziológiai következménye a gyulladásos metabolitok eltávolítását szolgáló protektív mechanizmusok károsodása, ami magyarázhatja a diabéteszes betegek fejfájással kapcsolatos fokozott panaszait. Megfigyeléseink a kemoszenzitív érző neuronok szerepét bizonyítják a kemény agyhártya nociceptív és szenzoros vazomotor működésében és a fejfájások patofiziológiájában. Patkány elsődleges érző ganglionsejt-kultúrákon végzett vizsgálatainkban bizonyítottuk a gangliozidok nociceptív folyamatokban betöltött szerepét. Kimutattuk, hogy a gangliozid szintézis kulcsenzime, a glucosylceramid szintáz gátlását követően – az NGF szignalizáció és/vagy a TRPV1 receptor membrán lokalizációjának változásai miatt – jelentősen és szignifikánsan csökken az érző neuronok capsaicinnel történő aktiválhatósága és a TRPV1 receptor expressziója. Eredményeink a fájdalomcsillapítás új farmakológiai lehetőségeire utalnak.
Results in English
Morphological studies demonstrated a rich innervation of the rat dura mater by chemosensitive afferent nerves which express the TRPV1 receptor. Retrograde labelling revealed that trigeminal afferent nerves innervating the meningeal vessels exhibit strong immunoreactivity for the potent vasodilator peptide CGRP. Studies on streptozotocin diabetic rats revealed a significant impairment in nociceptive and vasomotor functions and a reduction in the number of TRPV1-positive afferent nerves. The role of chemosensitive afferent nerves in the mediation of the vasodilator effects of PAR-2 activation was also established. The effects of PAR-2 are dependent on the release of CGRP and NO. Impairment of sensory neurogenic vasodilatation may result in a decreased protective effect due to the insufficient removal of inflammatory mediators from the meningeal tissues, which might explain the increased incidence of headache complaints in diabetics. Studies on cultured adult rat primary sensory neurons furnished evidence for the role of membrane gangliosides in the transmission of nociceptive stimuli. Inhibition of glucosylceramide synthase, the key enzyme of ganglioside metabolism resulted in a substantial reduction in neuronal capsaicin sensitivity and in the number of neurons which expressed the TRPV1 receptors due to impaired NGF-signaling and changes in the expression and/or membrane localization of TRPV1. The findings point to new pharmacological possibilities in the treatment of pain.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=63663
Decision
Yes





 

List of publications

  
Dux M., Rosta J., Pinter S., Santha P., Jancso G.,: ., Loss of capsaicin-induced meningeal neurogenic sensory vasodilatation in diabetic rats., Neuroscience, 150:194-201, 2007
Schwenger N., Dux M., de Col R., Carr R., Messlinger K.,: Interaction of calcitonin gene-related peptide, nitric oxide and histamine release in neurogenic blood flow and afferent activation in the rat cranial dura mater., Cephalalgia 27: 481-491, 2007
Jancsó G, Dux M, Oszlacs O, Santha P: Activation of the transient receptor potential vanilloid-1 (TRPV 1) channel opens the gate for pain relief, Br. J. Pharmacol. 155: 1139-1141, 2008
Dux M, Rosta J, Sántha P, Jancsó G,: Involvement of capsaicin-sensitive afferent nerves in the proteinase-activated receptor 2-mediated vasodilatation in the rat dura mater., Neuroscience. 161: 887-894, 2009
Santha P, Oszlacs O, Dux M, Dobos I, Jancso G,: Inhibition of glucosylceramide synthase reversibly decreases the capsaicin-induced activation and TRPV1 expression of cultured dorsal root ganglion neurons, Pain, 2010
Bencsik P, Kupai K, Giricz Z, Görbe A, Huliak I, Fürst S, Dux L, Csont T, Jancso G, Ferdinandy P,: Cardiac capsaicin-sensitive sensory nerves regulate myocardial relaxation via S-nitrosylation of SERCA: role of peroxynitrite., Br. J. Pharmacol. 153: 488-496, 2008
Zvara A, Bencsi P, Fodor G, Csont T, Hackler R. Jr, Dux M, Furst S, Jancso G, Puskas L.G, Ferdinandy P,: Capsaicin-sensitive sensory neurons regulate myocardial function and gene expression pattern of rat hearts: a DNA microarray study, FASEB J. 20: 160-162, 2006
Dux M, Messlinger K,: Neurogenic vascular responses int he dura mater and their relevance for the pathophysiology of headaches, Jancso G.(Vol. ed), NeuroImmune Biology, Vol. 8: Neurogenic Inflammation in Health and Disease, Elseveir, Amsterdam, pp.193-209, 2009
Jancso G, Katona M, Horvath V, Santha P, Nagy J,: Sensory nerves as modulators of cutaneous inflammatory reactions health and disease., Jancso G. (Vol. ed.), NeuroImmune Biology, Vol. 8: Neurogenic Inflammation in Health and Disease, Elseveir, Amsterdam, pp. 3-36, 2009
Ferdinandy P, Jancso G,: Capsaicin-sensitive sensory nerves in myocardial ischemia-reperfusion injury and ischemic stress adaptation: role of nitric oxide and calcitonin gene-related peptide., Jancso G. (Vol. ed), NeuroImmune Biology, Vol. 8: Neurogenic Inflammation in Health and Disease, Elseveir, Amsterdam, pp.267-288, 2009
Dux M, Rosta J, Jancsó G: Meningeal nociceptor function in diabetic rats: impaired capsaicin-induced neurogenic sensory vasodilatation., A215.7 Proc.5th Forum of European Neuroscience, Vienna, Austria, 2006
Dux M, Rosta J, Jancsó G: Károsodott meningeális capsaicin-szenzitív neurogén vazodilatáció kísérletes diabetes mellitusban., Acta Physiol. Hung. 93: 168, 2006
Dux M:: Capsaicin-sensitive neurogenic sensory vasodilatation in the dura mater., From Molecules to Patients in Pain Research, Institut für Physiologie und Pathophysiologie, 2006
Jancso G., Santha P., Oszlacs O., Nyari T.,: Phenotypic switch of nociceptive primary sensory neurons induced by peineural treatment with capsaicin or resiniferatoxin., A215.13 Proc. 5th Forum of European Neuroscience, Vienna, Austria July 8-12, 2006
Szigeti C., Körtvély E., Sántha P., Nyári T., Gulya K., Jancsó G.,: Changes in TRPV1 receptor expression following perineural treatment with capsaicin and resiniferatoxin: implications for the analgesic effect of vanilloids., A215.24 Proc. 5th Forum of European Neuroscience, Vienna, Austria July 8-12, 2006
Dux M., Rosta J., Jancso G.,: Dysfunction of meningeal capsaicin-sensitive afferent nerves in a rat model of diabetic neuropathic pain., Eur. J. Pain 11 (Suppl 1): S167-S168, 2007
Szigeti C., Körtvély E., Sántha P., Nyári T., Gulya K., Jancsó G.,: Changes in TRPV1 receptor expression following perineural treatment with capsaicin and resiniferatoxin: implications for the analgesic effect of vanilloids., XI. Magyar Idegtudományi Társaság Konferenciája (MITT), Szeged, Január 24-27, 2007
Rosta J., Dux M., Jancsó G.,: Meningeal nociceptor function in diabetic rats: impaired capsaicin-induced neurogenic sensory vasodilatation, XI. Magyar Idegtudományi Társaság Konferenciája (MITT), Szeged, Január 24-27, 2007
Dux M.,: Az érző idegek és a TRPV1-receptor szerepe a meningeális véráramlás szabályozásában., XII. Debreceni Kardiológiai Napok, Továbbképző Konferencia, Debrecen, Március 7-10, 2007
Szigeti C., Kortvely E., Santha P., Nyari T., Gulya K., Jancso G.,: Effects of traumatic and selective chemical lesions of peripheral nerves on TRPV1 receptor expression: implications for vanilloid-induced analgesia., Eur. J. Pain 11 (Suppl 1): S175, 2007
Oszlács O, Sántha P, Nyári T, Jancsó G,: Phenotype switch of nociceptive primary sensory neurons induced by perineural treatment with capsaicin or resiniferatoxin., Clin.Neurosci./Ideggy.Szle. 60(S1): 49, 2007
Jancso G, Santa P, Oszlacs O, Nyari T,: Perineural capsaicin and resiniferatoxin induce selective regional analgesia and phenotypic switch of primary sensory neurons expressing TRPV1., Eur. J. Pain 11 (Suppl 1): S169, 2007
Rosta J., Dux M., Jancso G.,: Sensory neurogenic meningeal vascular responses mediated by the activation of proteinase-activated receptor-2., Ideggyógy. Szle./Clin. Neurosci. 61 (S1): 54, 2008
Santha P., Oszlacs O., Dobos I., Jancso G.,: Depletion of the lipid raft component GM1 ganglioside impairs NGF mediated regulation of the capsaicin sensitivity of nociceptive primary sensory neurons, Ideggyógy. Szle./Clin. Neurosci. 61 (S1): 55, 2008
Jancso G., Oszlacs O., Dobos I., Santha P.,: Glucosylceramide synthase regulates the capsaicin sensitivity of cultured dorsal root ganglion neurons., 6th Forum of European Neuroscience Societies. Geneva, Switzerland, July12-16, FENS Abstr. 4: 124.16, 2008
Dux M., Rosta J., Jancso G.,: Activation of proteinase-activated receptor-2 mediates neurogenic vasodilatory responses and modulates nociceptor function in the rat dura mater, 6th Forum of European Neuroscience Societies. Geneva, Switzerland, July 12-16, FENS Abstr. 4: 189.9, 2008
Rosta J, Jancsó G, Dux M,: Activation of proteinase-activated receptor-2 (PAR-2) induces meningeal vasodilatation and modulates nociceptor function., Neuropeptides 43: 438-439, 2009
Oszlacs O, Sántha P, Jancsó G,: Long-lasting antinociceptive and anti-inflammatory effects of N-oleoyldopamine, an endogenous vanilloid., Neuropeptides 43: 413, 2009
Boros K, Sántha P, Dux M, Katona M, Jancsó G,: Impairment of sensory neurogenic vascular responses in adriamycin treated rats., Neuropeptides 43: 425-426, 2009
Jancsó G, Oszlács O, Dobos I, Dux M, Sántha P,: Ganglioside modulation of capsaicin/transient receptor potential vanilloid type 1 receptor (TRPV1) function and expression., Neuropeptides 43: 427, 2009
Sántha P, Tassi N, Oszlács O, Horváth V, Nagy I, Jancsó G,: Preferential expression of insulin receptor in visceral dorsal root ganglion neurons innervating the urinary bladder., Neuropeptides 43: 428, 2009



Back »