Identification of novel molecular genetic markers in acute and chronic myeloid leukemias for optimal detection of minimal residual disease and for selection of individual therapy  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
63953
Type PF
Principal investigator Andrikovics, Hajnalka
Title in Hungarian Molekuláris genetikai markerek kimutatása akut és krónikus myeloid leukémiában és felhasználásuk a minimális reziduális betegség követésében és az individuális kezelés kiválasztásában
Title in English Identification of novel molecular genetic markers in acute and chronic myeloid leukemias for optimal detection of minimal residual disease and for selection of individual therapy
Keywords in Hungarian molekuláris genetikai marker, onkohaematologia
Keywords in English molecular genetic marker, oncohematology
Discipline
Haematology, immunology, thrombosis, infectious diseases (Council of Medical and Biological Sciences)80 %
Genetic epidemiology (Council of Medical and Biological Sciences)10 %
General biochemistry and metabolism (Council of Medical and Biological Sciences)10 %
Panel Clinical Medicine
Department or equivalent Hungarian National Blood Transfusion Service
Starting date 2006-02-01
Closing date 2009-06-30
Funding (in million HUF) 6.258
FTE (full time equivalent) 2.55
state closed project
Summary in Hungarian
Az akut és a krónikus myeloid leukémia (AML és CML) eredményesen kezelhető betegségek. A gyógyultnak tekinthető betegek aránya azonban meglehetősen alacsony a magas relapszus arány miatt. A kezelés hatékonyságának monitorozásában kiemelkedő szerepet játszanak a molekuláris módszerek. Mind az AML, mind a CML patomechanizmusában azonosítottak permanensen aktiválódott tirozin kináz fehérjéket, és az aktiváció hátterében gyakran a tirozin kináz gének szerzett genetikai eltérései állnak. AML-ben az FLT3 gén aktiváló mutációi a betegek mintegy 30%-ánál mutathatóak ki. A CML-ben szenvedő betegek közel 95%-ánál a Philadelphia kromoszóma által kódolt BCR-ABL fúziós fehérje fokozott tirozin kináz aktivitása vezet a kóros sejtproliferációhoz. A jelen munkaterv célkitűzései a következők: (i) FLT3 mutációk kimutatása AML-ben, (ii) kvantitatív BCR-ABL mRNS szint meghatározás RT-PCR technikával CML-ben, (iii) BCR-ABL mutációk azonosítása tirozin kináz inhibitor kezelés kapcsán fellépő relapszus esetén, (iii) újonnan azonosított mutáns FLT3 és BCR-ABL fehérjék funkcionális jellemzése. A projekt eredményeként (a) ismertté válhat az FLT3 mutációk előfordulási gyakorisága a hazai AML betegcsoportban, (b) lehetőség nyílhat a minimális reziduális betegség követésére nagyszámú AML betegnél, (c) a mennyiségi BCR-ABL RT-PCR segítségével hatékony diagnosztikai protokoll dolgozható ki a relapszus korai kimutatására CML-ben, (d) a BCR-ABL génmutáció vizsgálat segítséget nyújthat relapszus esetén az alternatív kezelési lehetőségek kiválasztásában, (e) az új FLT3 és BCR-ABL mutációk funkcionális jellemzése a fehérjék szerkezet-funkció kapcsolatáról és különböző terápiás megközelítési lehetőségekről tájékoztathat.
Summary
Acute and chronic myeloid leukemias (AML and CML) can be treated effectively, although the number of cured patients is low due to the high relapse rate. Molecular genetic methods have high priority in monitoring the efficacy of different treatment modalities. Constitutively activated tyrosine kinases, caused by acquired genetic alterations, play a pivotal role in the pathogenesis of both diseases. Activating mutations of the FLT3 gene can be detected in approximately 30% of AML patients. The deregulated tyrosine kinase activity of BCR-ABL in 95% of CML cases leads to abnormal cell proliferation. The aims of the current project are the followings: (i) the detection of FLT3 mutations in AML, (ii) the introduction of quantitative BCR-ABL RT-PCR in the follow up of CML, (iii) the detection of BCR-ABL mutations emerging during tyrosine kinase inhibitor treatment, (iii) functional characterization of novel FLT3 and BCR-ABL mutations. The result will help us (a) to obtain data on the prevalence of FLT3 mutations in AML, (b) to provide a molecular marker for minimal residual disease detection in a large number of AML patients, (c) to detect relapse at an early stage in CML, (d) to detect BCR-ABL mutations causing tyrosine kinase inhibitor resistance that may help the decision between dose escalation and alternative therapeutic modalities, (e) to obtain data on structure-function relationship, and individual therapeutic options by functional characterization of the novel FLT3 and BCR-ABL mutations.




 

Final report

  
Results in Hungarian
A pályázat vezérfonala olyan új, prognosztikai molekuláris genetikai módszerek beépítése a myeloid neopláziák kivizsgálási algoritmusába, amelyek alkalmasak a terápia monitorozására. Az örökletes genetikai háttér és annak interakciója a szerzett genetikai eltérésekkel befolyásolhatja az adott klonális kórkép megjelenését és a terápiára adott választ. A szerzett genetikai eltérések a myeloid neopláziákban gyakran tirozin kinázokat (TK) érintenek. Akut myeloid leukémiában fms-szerű tirozin kináz-3 gén mutációkat a betegek 27%-nál azonosítottunk, jelenlétük a betegség prognózisát befolyásolta. Krónikus myeloid leukémiában a TK inhibitor rezisztencia hátterében szerzett BCR-ABL mutációkat 21/67 (31%) esetben mutattunk ki. BCR-ABL negatív myeloproliferatív neopláziákban (MPN) JAK2 TK V61F mutációja a betegek 76%-ában volt kimutatható és a mutáció jelenléte befolyásolta a klinikai képet (polycytemia vagy thrombocytosis, trombotikus szövődmények gyakorisága). MPN-ben a vasanyagcserében szerepet játszó HFE és TFR, valamint akut lymphoid leukémiában a multidrog rezisztenciáért felelős ABCB1 és ABCG2 polimorfizmusai esetében találtunk összefüggéseket a betegség hajlam előidézésével, valamint a mellékhatás profil kialakításával kapcsolatban. Az új molekuláris markerek vizsgálatának bevezetésével javítottuk a myeloid kórképek diagnosztikáját, a minimális reziduális betegség kimutatását, így segítséget nyújthattunk a személyre szabott terápia kialakításához.
Results in English
The aim of the present grant has been the investigation of new, molecular genetic markers, which have prognostic value and are suitable to monitor therapeutic efficacy in myelogenous neoplasia. The hereditary genetic background and its interaction with acquired genetic alterations may influence disease phenotype and response to therapy. Aquired genetic lesions often affect tyrosine kinases (TK) in myelogenous neoplasia. We identified fms-like tyrosine kinase 3 gen mutations in 27% of patients with acute myelogenous leukemia (AML); the prognosis of AML could be stratified according to the the presence of FLT3 mutations. In chronic myelogenous leukemia, acquired BCR-ABL mutations resulting in tyrosine kinase inhibitor resistance occurred in 21/67 (31%) of patients. In BCR-ABL negative myeloproliferative neoplasms (MPN) JAK2 TK V617F mutation was detected in 76% of patients, the presence of the mutation influenced the clinical phenotype (polycythemia or thrombocytosis, frequency of thrombotic episodes). The functional polymorphisms of iron metabolism (HFE, TFR) and multidrug-resistance proteins (ABCB1, ABCG2) were tested in patient cohorts with MPN or acute lymphoid leukemia respectively, and associations with disease susceptibility or phenotype were revealed. The investigation of these molecular genetic markers improved the differential diagnostics of myeloid disorders, sensitivity of minimal residual disease-testing, and provided helpful information for personalised therapy.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=63953
Decision
Yes





 

List of publications

  
Andrikovics H, Meggyesi N, Szilvasi A, Tamaska J, Halm G, Lueff S, Nahajevszky S, Egyed M, Varkonyi J, Mikala G, Sipos A, Kalasz L, Masszi T, Tordai A.: HFE C282Y Mutation as a Genetic Modifier Influencing Disease Susceptibility for Chronic Myeloproliferative Disease., Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2009;18(3):929-34., 2009
Várkonyi J, Andrikovics H, Tordai A.: Hemochromatosis gene mutation--could it be a disease marker for myelodysplasia?, Leuk Res. 2009 Jan;33(1):201-2., 2009
Szamosi T, Lakatos PL; Hungarian IBD Study Group, Szilvasi A, Lakatos L,Kovacs A, Molnar T, Altorjay I, Papp M, Szabo O, Satori A, Tulassay Z, Miheller P, Horvath HC, Papp J, Tordai A, Andrikovics H.: The 3'UTR NFKBIA variant is associated with extensive colitis in Hungarian IBD patients., Dig Dis Sci. 2009 Feb;54(2):351-9., 2009
Papp M, Foldi I, Altorjay I, Palyu E, Udvardy M, Tumpek J, Sipka S, Korponay-Szabo IR, Nemes E, Veres G, Dinya T, Tordai A, Andrikovics H, Norman GL, Lakatos PL.: Anti-microbial antibodies in celiac disease: trick or treat?, World J Gastroenterol. 2009;15(31):3891-900., 2009
Andrikovics H, Meggyesi N, Bors A, Halm G, Nahajevszky S, Lueff S, Batai R, Remenyi P, Masszi T, Tordai A.: High resolution melting analysis for rapid detection of BCR-ABL kinase domain mutations in chronic myelogenous leukemia patients with imatinib resistance., Haematologica/The Hematology Journal 94(s2):490(#1221)., 2009
Lueff S, Halm G, Nahajevszky S, Bátai Á, Reményi P, Lovas N, Csukly Z, Kapás B, Ádám E, Kozma A, Andrikovics H, Masszi T.: Újabb tirozinkináz-inhibitorokkal szerzett tapasztalataink krónikus myeloid leukémiás betegek kezelése során., Hemat Transzf. 2009; 42: [Suppl.1.], 44., 2009
Nahajevszky S, Andrikovics H, Bors A, Meggyesi N, Ádám E, Kozma A, Lueff S, Lovas N, Sipos A, Várkonyi A, Mátrai Z, Tordai A, Masszi T.: Molekuláris genetikai prognosztikai tényezők kimutatása akut myeloid leukaemiában., Hemat Transzf. 2009 42: [Suppl.1.], 49., 2009
Meggyesi N, Bors A, Halm G, Nahajevszky S, Fekete S, Lueff S, Bátai G, Barta A, Sipos A, Dolgos J, Reményi P, Masszi T, Tordai A, Andrikovics H.: BCR-ABL kináz domén mutáció kimutatása high resolution melting analízissel imatinibrezisztens krónikus myeloid leukaemiában., Hemat Transzf. 2009 42: [Suppl.1.], 46., 2009
Rajnics P, Egyed M, Kollár B, Karádi É, Kertész Zs, Andrikovics H, Kereskai L.: BCR/ABL negatív krónikus myeloproliferatív betegeink adatainak retrospektív feldolgozása a diagnosztikus és terápiás paradigmaváltás kapcsán., Hemat Transzf. 2009 42: [Suppl.1.], 50., 2009
Fekete S, Ádám E, Karászi É, Andrikovics H, Reichardt J.: t(4;12)(q11;p13) AML-ben., Hemat Transzf. 2009 42: [Suppl.1.], 46., 2009
Andrikovics H, Tordai A: Gyakorlati Laboratórium Medicina (Szerk: Debreczeni Lóránd) 2. kiadás Molekuláris Genetikai Diagnosztika fejezet, Gyakorlati Laboratórium Medicina (Szerk: Debreczeni Lóránd) 2. kiadás, 2008
Lakatos PL, Szamosi T, Szilvasi A, Molnar E, Lakatos L, Kovacs A, Molnar T, Altorjay I, Papp M, Tulassay Z, Miheller P, Papp J, Tordai A, Andrikovics H; Hungarian IBD Study Group.: ATG16L1 and IL23 receptor (IL23R) genes are associated with disease susceptibility in Hungarian CD patients., Dig Liver Dis. 2008 Nov;40(11):867-73., 2008
Erdélyi DJ, Kámory E, Csókay B, Andrikovics H, Tordai A, Kiss C, Félné-Semsei A, Janszky I, Zalka A, Fekete G, Falus A, Kovács GT, Szalai C.: Synergistic interaction of ABCB1 and ABCG2 polymorphisms predicts the prevalence of toxic encephalopathy during anticancer chemotherapy., Pharmacogenomics J. 2008 Oct;8(5):321-7., 2008
Semsei AF, Erdélyi DJ, Ungvári I, Kámory E, Csókay B, Andrikovics H, Tordai A, Cságoly E, Falus A, Kovács GT, Szalai C.: Association of some rare haplotypes and genotype combinations in the MDR1 gene with childhood acute lymphoblastic leukaemia., Leuk Res. 2008 Aug;32(8):1214-20., 2008
Varkonyi J, Farkas P, Varga G, Kollai G, Szombath G, Tordai, A, Andrikovics H, Schoket B, Karadi I, Kadar K, Fust G, Prohaszka Z.: The myelodysplastic syndrome – questions and answers. The Budapest Study Group experience., Anticancer Research 2008; 28 (5C); 3527-3527., 2008
Meggyesi N, Bors A, Szilvasi A, Lueff S, Batai A Adam E, Kozma A, Halm G, Nahajevszky S, Kapas B, Csukly Z, Lovas N, Remenyi P, Masszi T, Tordai A, Andrikovics H.: Major causes of imatinib resistance in chronic myelogenous leukemia: BCR-ABL linase domain mutations and clonal evolution., Eur J Hum Genet 2008; 16(Suppl. 2) P04.091 (p212), 2008
Fischer S, Lakatos PL, Hungarian IBD Study Group, Lakatos L, Kovacs A, Molnar T, Altorjay I, Papp M, Szilvasi A, Tulassay Z, Osztovits J, Papp J, Demeter P,Schwab R, Tordai A, Andrikovics H.: ATP-binding cassette transporter ABCG2 (BCRP) and ABCB1 (MDR1) variants are not associated with disease susceptibility, disease phenotype response to medical therapy or need for surgery in Hungarian patients with inflammatory bowel diseases., Scand J Gastroenterol. 2007 Jun;42(6):726-33., 2007
Andrikovics H, Nahajevszky S, Szilvási A, Bors A, Adám E, Kozma A, Kajtár B, Barta A, Poros A, Tordai A.: First and second line imatinib treatment in chronic myelogenous leukemia patients expressing rare e1a2 or e19a2 BCR-ABL transcripts., Hematol Oncol. 2007 Sep;25(3):143-7., 2007
Ribiczey P, Tordai A, Andrikovics H, Filoteo AG, Penniston JT, Enouf J, Enyedi A, Papp B, Kovács T.: Isoform-specific up-regulation of plasma membrane Ca2+ATPase expression during colon and gastric cancer cell differentiation., Cell Calcium. 2007 Dec;42(6):590-605., 2007
Andrikovics H, Bors A, Meggyesi N, Szilvási A, Tordai A.: Az akut myeloid leukémia molekuláris genetikai háttere., Hemat Transzf. 2007 S1:117-21., 2007
Andrikovics H, Nahajevszky S, Tordai A.: Az fms-szerű tirozin kináz-3 (FLT3) mutációi akut myeloid leukémiában., Hemat Transzf. 2007 40:140-50., 2007
Andrikovics H, Szilvási A, Meggyesi N, Király V, Halm G, Lueff S, Nahajevszky S, Mikala G, Sipos A, Lovas N, Csukly Z, Mátrai Z, Tamáska J, Tordai A, Masszi T.: A 2-es típusú Janus tirozin kináz V617F aktiváló pontmutáció szerepe és kimutatásának jelentősége myeloproliferatív szindrómában., Orv Hetil. 2007 Feb 4;148(5):203-10., 2007
Sipos A, Toth Zs, Peto M, Mikala G, Nagy P, Salamon F, Andrikovics H, Meggyesi N, Timar B, Cserepes E, Banai J, Masszi T.: Cardiac involvement in non-Hodgkin’s lymphomas and acute myeloid leukaemia., Blood Reviews 2007; 11 (Suppl. 1): S133 (P146)., 2007
Csukly Z, Batai A, Kapás B, S. Lueff, Remenyi P, Sipos A, Csomor J, Adam E, Andrikovics H, Masszi T.: Nilotinib (AMN107) plus involved field irradiation therapy in extramedullary lymphoid and medullary myeloid blast crisis of chronic myeloid leukaemia, Blood Reviews 2007; 11 (Suppl. 1): S123 (P115)., 2007
Várkonyi J, Tordai A, Andrikovics H.: HFE polymorphism and haematological malignancies., Blood Reviews 2007; 11 (Suppl. 1): S114 (P084)., 2007
Nahajevszky S, Tordai A, Szilvasi A, N. Meggyesi, S. Adam E, Kozma A, Lueff, Lovas N, Kapás B, Mátrai Z, Sipos A, Masszi T, Andrikovics H.: NPM1 and FLT3 mutations in acute myeloid leukaemia., Blood Reviews 2007; 11 (Suppl. 1): S110 (P077)., 2007
Andrikovics H, N. Meggyesi, S. Lueff, Batai A, Adam E, Kozma A, Halm G, Nahajevszky S, Kapás B, Csukly Z, Lovas N, Reményi P, Tordai A, Masszi T.: BCR-ABL kinase domain mutations and clonal evolution as major causes of resistance to targeted therapy in chronic myelogenous leukaemia., Blood Reviews 2007; 11 (Suppl. 1): S78 (O36)., 2007
Varkonyi J, Demeter J, Tordai A, Andrikovics H.: The significance of the hemochromatosis genetic variants in multiple myeloma in comparison to that of myelodysplastic syndrome., Ann Hematol. 2006 Dec;85(12):869-71., 2006
Tamaska J, Adam E, Kozma A, Gopcsa L, Andrikovics H, Tordai A, Halm G, Bereczki L, Bagdi E, Krenacs L: Hepatosplenic gammadelta T-cell lymphoma with ring chromosome 7, an isochromosome 7q equivalent clonal chromosomal aberration., Virchows Arch. 2006 Oct;449(4):479-83., 2006
Brózik A, Casey NP, Hegedus C, Bors A, Kozma A, Andrikovics H, Geiszt M, Német K, Magócsi M.: Reduction of Bcr-Abl function leads to erythroid differentiation of K562 cells via downregulation of ERK., Ann N Y Acad Sci. 2006 Dec;1090:344-54., 2006
Erdélyi DJ, Kámory E, Zalka A, Semsei AF, Csókay B, Andrikovics H, Tordai A, Borgulya G, Magyarosy E, Galántai I, Fekete G, Falus A, Szalai C, Kovács GT.: The role of ABC-transporter gene polymorphisms in chemotherapy induced immunosuppression, a retrospective study in childhood acute lymphoblastic leukaemia., Cell Immunol. 2006 Dec;244(2):121-4., 2006
Andrikovics H, Nahajevszky S, Szilvasi A, Poros A, Lovas N, Kapas B, Matrai Z, Lueff S, Sipos A, Adam E, Kozma A, Laszlo E, Tordai A, Masszi T.: Frequencies of FLT3 ITD and D835 as well as JAK2 V617F mutations in patients with acute myeloid leukemia., Hematologica, The Hematology Journal 2006; 91 (s1): 425, 2006
Nahajevszky S, Andrikovics H, Matrai Z, Lovas N, Lueff S, Tordai A and Masszi T.: Clinical Characteristics of JAK2 V617F Mutation Positive Acute Myeloid Leukemia, Blood (ASH Annual Meeting Abstracts), Nov 2006; 108: 4508., 2006




 

Events of the project

  
2015-01-28 13:40:33
Kutatóhely váltás
A kutatás helye megváltozott. Korábbi kutatóhely: Országos Vérellátó Szolgálat (Országos Vérellátó Szolgálat), Új kutatóhely: (Országos Vérellátó Szolgálat).
2015-01-28 13:34:51
Kutatóhely váltás
A kutatás helye megváltozott. Korábbi kutatóhely: (Országos Vérellátó Szolgálat), Új kutatóhely: Országos Vérellátó Szolgálat (Országos Vérellátó Szolgálat).
2015-01-28 13:32:18
Kutatóhely váltás
A kutatás helye megváltozott. Korábbi kutatóhely: Országos Vérellátó Szolgálat (Országos Vérellátó Szolgálat), Új kutatóhely: (Országos Vérellátó Szolgálat).



Back »