Ismeretlen eredetű mentális retardáció vizsgálata subtelomerikus FISH módszerrel
Title in English
Molecular genetic analysis of idiopathic mental retardation by using subtelomeric FISH
Keywords in Hungarian
értelmi fogyatékosság, subtelomerikus átrendeződés, FISH
Keywords in English
mental retardation, subtelomeric rearrangement, FISH
Discipline
Genetic epidemiology (Council of Medical and Biological Sciences)
100 %
Panel
Genetics, Genomics, Bioinformatics and Systems Biology
Department or equivalent
Department of Pediatrics (University of Debrecen)
Participants
Balogh, Erzsébet Bessenyei, Beáta P. Szabó, Gabriella Ujfalusi, Anikó
Starting date
2007-07-01
Closing date
2011-07-31
Funding (in million HUF)
6.875
FTE (full time equivalent)
1.68
state
closed project
Summary in Hungarian
Az értelmi fogyatékosság a népesség 2-3 %-át érinti, orvosi, emberi és társadalmi szempontból egyike a legfontosabb kérdéseknek. Az értelmi fogyatékosság szerzett okokra és genetikai károsodásokra vezethető vissza. A szerzett okok prenatalisan ható ártalmak, perinatalis események és postnatalis betegségek lehetnek. A genetikai okok között kromoszómális és génszintű eltérések, epigenetikai mechanizmusok egyaránt szerepelhetnek. Az ismeretlen eredetű mentális retardációk egy részéért a subtelomerikus régió rejtett átrendeződései a felelősek, amelyek génben gazdag területek, s ezért a kisméretű szerkezeti eltéréseknek is súlyos fenotípusos következményei lehetnek. A pályázat célja a DE OEC Gyermekklinika Genetikai Szakrendelésére beutalt ismeretlen eredetű mentálisan retardált és/vagy dysmorphiás, normális kariotípusú gyermekek szűrése rejtett subtelomerikus kromoszóma átrendeződések kimutatására subtelomerikus FISH próba panellel. A vizsgálatokat retrospektív és prospektív módon kívánjuk végezni. A kutatás várható tudományos és gyakorlati haszna: az öröklött mentális retardációk nagyobb arányában ( 5-10%-kal több esetben) juthatunk pontos genetikai diagnózishoz ezzel a módszerrel. A diagnózis birtokában megbízható genetikai tanácsadás és célzott prenatalis vizsgálat biztosítható. Ily módon a familiáris esetek felismerésével az ismétlődési kockázat jelentősen csökkenthető. A végleges diagnózis ismeretében a gyermek fejlesztése, jövője megtervezhető, további felesleges vizsgálatok elkerülhetők. Subtelomerikus eltérés kimutatása esetén a genotípus-fenotípus összefüggések leírásával újabb subtelomerikus deléciós syndromák, új tünetegyüttesek felismerésére kerülhet sor.
Summary
Mental retardation involving about 2-3% of population is one of the most important issues in term of medical, social and human aspects. Mental retardation may be due to acquired diseases and genetic alterations. Among acquired diseases pre-, perinatal and postnatal factors should be mentioned. Concerning the genetic causes chromosmal aberrations, gene alterations as well as epigenetic processes seems to be of pathogenetic significance. One subgroup of the cases with mental retardation of unknown origin are resulted from cryptic rearrangements of subtelomeric chromosomal regions which are rich in genes therefore even the small structural alterations will be associated with phenotypic consequences. Aim of our work is to identify the subtelomeric rearrangements of patients with mental retardation of unknown origin, with facial dysmorphy and normal karyotype appearing at the outpatient office of the Dept. of Pediatrics of University of Debrecen by using subtelomeric FISH probe panel. The studies will be carried out in retrospective and prospective ways. Expected scientific and practical outcome of the study: using this method the exact diagnosis leading to mental retardation can be identified in 5-10% more patients than without it. The knowledge of these genetic alterations is the precondition of the adequate genetic councelling and the prenatal genetic testing in order to prevent the family from recurrence of the diseases. Based on these results the unnecessary further examinations can be avoided, the future, the development of the patient can be guided. Clarification of genotype-phenotype correlations may offer us to recognize new subtelomeric deletion syndromes associating specific clinical pictures.
Final report
Results in Hungarian
A kromoszómák szubtelomerikus régiói génben gazdag területek, átrendeződésük hagyományos kromoszóma analízissel nem detektálható. Mivel a mentális retardációk közel 7%-áért felelősek, kimutatásuk diagnosztikai szempontból jelentős és lehetőséget nyújt az ismétlődés megakadályozására is. Kimutatásukra alkalmas módszerek egyike a szubtelomerikus fluoreszcencia in situ hibridizáció. Kilencvenhét idiopathiás mentálisan retardált beteget választottunk ki a nemzetközi irodalomban ajánlott kritériumok alapján. Közülük kilenc beteg (9.2 %) esetében mutattunk ki szubtelomerikus aberrációt, hat familiáris (három család), három de novo esetnek bizonyult. A kilenc beteg közül kettőben 8pter deléciót és 12pter duplikációt, háromban 21qter deléciót és 10pter duplikációt, egy betegnél pedig 4pter deléciót és 8qter duplikációt azonosítottunk kiegyensúlyozatlan transzlokáció formájában. Egy betegnél de novo keletkezett 3qter deléciót és két betegnél 1pter deléciót detektáltunk. Az irodalmi adatokkal összhangban megállapítottuk, hogy a fenotípust a deléció és a duplikáció mérete, valamint transzlokációk esetén az érintett partner kromoszómák együttesen határozzák meg. Az értelmi fogyatékosság genetikai hátterének tisztázásával familiáris esetekben a kiegyensúlyozott transzlokáció hordozó szülők és családtagok következő terhessége esetén megakadályozhatjuk újabb beteg gyermek születését.
Results in English
Subtelomeric regions of chromosomes are rich in genes, their rearrangements cannot be identified by traditional chromosome analysis. Since these subtelomeric aberrations are responsible for about 7% of cases with mental retardation, their detection is important both from the diagnostic point of view and to prevent recurrence in the family. Subtelomeric chromosomal alterations can be detected by fluorescence in situ hybridization. Ninety-seven patients with mental retardation have been selected based on international criterias. In nine patients (9.2 %) subtelomeric rearrangements were revealed (six familial, three de novo cases) whereas the subtelomeric FISH result was normal in 88 cases. In two patients a deletion of 8pter along with a duplication of 12pter were detected, while in three others a deletion of 21qter and duplication of the 10pter in one patient 4pter deletion and 8qter duplication due to an unbalanced translocation were found. De novo deletion of 3qter was observed in one patient and de novo 1pter deletion wasdetected in two cases. We concluded that the phenotype is mostly influenced by the size of regions involved in deletion/duplication and - in translocations - by the partner chromosomes involved. Identification of familiar subtelomeric aberrations could prevent the recurrent appearance of the disease in the family affected.
P. Szabó G; Szakszon K; Ujfalusi A; Bessenyei B; Balogh E; Oláh É: 1p36 deléció kimutatása Prader-Willi szindróma tüneteit mutató betegekben, Absztrakt Magyar Humángenetikai Társaság Kongresszusa, 2010
P. Szabó G; Bessenyei B; Ujfalusi A; Balogh E; Szakszon K; Oláh É: Szubtelomerikus kromoszóma átrendeződések kimutatása idiopathiás mentális retardációban, Orvosi Hetilap,151, (27), p. 1091-1098., 2010
P. Szabó G; Knegt A C; Ujfalusi A; Balogh E; Szabó T; Oláh É: Subtelomeric 6.7 Mb trisomy 10p and 5.6 Mb monosomy 21q detected by FISH and array-CGH in three related patients, Am J Med Genet A, revízió alatt, 2011
P. Szabó G; Knegt L; Balogh E; Szakszon K, Ujfalusi A; Oláh É: Subtelomeric study of 65 Hungarian patients with idiopathic mental retardation, facial dysmorphy and/or congenital anomalies, Absztrakt #1.P86. Chromosome Res, Vol 19. Suppl. 1, 2011
