Szemfenéki betegségek molekuláris genetikai és epidemiológiai vizsgálata
Title in English
Molecular genetical and epidemiological investigation of diseases of the ocular fundus
Keywords in Hungarian
időskori makula degeneráció, von Hippel-Lindau szindróma, molekuláris genetika, epidemiológia
Keywords in English
age-related macular degeneration, von Hippel-Lindau syndrom, molecular genetics, epidemiology
Discipline
Otorhynolaryngology, ophthalmology (Council of Medical and Biological Sciences)
100 %
Panel
Clinical Medicine
Department or equivalent
Department of Ophthalmology (University of Debrecen)
Participants
Balázs, Erzsébet Balogh, István Fazakas, Ferenc Losonczy, Gergely
Starting date
2007-07-01
Closing date
2012-06-30
Funding (in million HUF)
10.824
FTE (full time equivalent)
1.80
state
closed project
Summary in Hungarian
Pályázatunk célja az időskori makula degeneráció (AMD) és a von Hippel-Lindau (VHL) szindróma molekuláris genetikai és epidemiológiai vizsgálata a hazai betegpopulációban. Az AMD az időskori vakság vezető oka a fejlett országokban. Nemrégiban megjelent közlemények a komplement faktor H és az ApoE genetikai polimorfizmusát, valamint a C-reaktív protein emelkedett szintjét igazolták a betegség hátterében. Tervezett vizsgálataink során ezen genetikai polimorfizmusok és az emelkedett CRP szint előfordulási gyakoriságát fogjuk vizsgálni beteg és kontroll populációkon, és meghatározni tervezzük a betegség hazai populációt veszélyeztető genetikai és környezeti rizikó fatorait, melyek segítségével a későbbiekben a veszélyeztetett populáció szűrése és időben elkezdett prevenciója valósulhat meg. A pályázat másik témája, a von Hippel-Lindau szindróma genetikai hátterének vizsgálatát célozza. A von Hippel-Lindau (VHL) betegség autoszomális dominánsan öröklődő betegség, amelyet a VHL tumorszuppresszor gén dupla heterozigóta mutációja okoz. A betegség hazai incidenciája 300. Célunk, hogy a DEOEC Szemklinikán retinális angioma miatt kezelés alatt álló, vagy ezután hozzánk forduló betegek klinikai vizsgálata mellett molekuláris genetikai vizsgálatokat végezzünk. A hazai betegekben detektált mutációk lehetőséget teremtenek a genotípus-fenotípus közötti összefüggés vizsgálatára, a VHL protein működésének pontosabb megismerésére.
Summary
Our purpose is to perform molecular genetic and epidemiological investigation of Hungarian patients with either age-related macular degeneration (AMD) or von Hippel-Lindau syndrom. AMD is the leading cause of blindness in the elderly in developed countries. Recent studies confirmed the role of elevated C-reactive protein level and genetic polymorphisms of the complement factor H and ApoE genes in the pathogenesis of the disease. After collecting anamnestic data we plan to determine the frequency of elevated CRP level and genetic polymorphisms in the affected and control population. With epidemiological analysis of our results genetic and environmental risk factors of the Hungarian AMD population can be defined. The other goal of our application is to determine molecular genetic alterations of the VHL gene in Hungarian patients with von-Hippel Lindau (VHL) syndrome. VHL syndrome is an autosomal dominantly inherited tumor syndrome caused by double heterozygous mutations of the VHL gene. The disease affects approximately 300 patients in Hungary. We plan to perform molecular genetic examination and detailed clinical investigation of VHL patients reffered to or treated at the Dept. Of Ophthalmology. Epidemiological analysis of clinical and genetic results can depict the mutational spectrum of the VHL gene and can shed light on the function of VHL protein as well as genotype-phenotype correlation in the Hungarian population affected by VHL syndrome.
Final report
Results in Hungarian
Genetikai eset-kontroll tanulmányunkba 213 nedves és 67 száraz AMD-ben szenvedő beteget, valamint 106 kontrolt vontunk be. Nem találtunk összefüggést az AMS és 4 vizsgált gén között (Apolipoprotein E, complement factor I, FXIII and MerTK). A GAS6 gén c.834+7G>A polimorfizmusa a nedves típusú AMD-vel szemben protektívnek bizonyult (OR=0.50, 95%CI: 0.26-0.97, p=0.04). Többszörös logisztikus regresszióval bizonyítottuk, hogy a C3 gén egyik polimorfizmusa a CFH és HTRA1 polimorfizmusok hiányában a száraz AMD kialakulására rizikót jelent (OR=4.93, 95%CI: 1.98-12.25, p=0.0006).
Öt, von Hippel-Lindau szindrómában szenvedő család 7 tagját vizsgáltuk. Genetikai vizsgálatunk 4 új (c.163G>T, c.232A>T, c.340+1G>A, c.555C>A) és egy korábban közölt (c.583C>T) mutációt igazolt a VHL génben. Alátámasztottuk, hogy a protein trunkációhoz vezető mutációk I-es típusú VHL betegséghez és világossejtes veserákhoz vezetnek. Molekulamodellezéssel igazoltuk, hogy az újonnan leírt p.Asn78Tyr mutáció a VHL-HIF-1alpha interakció felbomlásához vezet, ezért a mutáció I-es típusú VHL betegséget és magas veserák kockázatot okoz. Egy új nonszensz mutáció c.163G>T (p.55X) kapcsán a VHL betegségben eddig előfordult legkoraibb veserák megjelenést regisztráltuk egy 15 éves betegben. Eredményeink hozzájárulnak a VHL betegség genotípus-fenotípus összefüggéseinek pontosabb megértéséhez és a VHL betegek sikeres követéshez.
Results in English
In a case-controll study we enrolled 213 patients with exudative, 67 patients with dry AMD and 106 controls. No association was found between AMD and the polymorphisms in the Apolipoprotein E, complement factor I, FXIII and MerTK genes. GAS6 c.834+7G>A polymorphism was found to be significantly protective, reducing the odds of wet type AMD by a half (OR=0.50, 95%CI: 0.26-0.97, p=0.04). Multiple regression models revealed that the risk allele of C3 was carried a significant risk in the simultaneous absence of homozygous CFH and HTRA1 polymorphisms only (OR=4.93, 95%CI: 1.98-12.25, p=0.0006) in dry AMD.
Seven members of 5 unrelated families with type I VHL disease were enrolled in the study. Molecular genetic investigations detected 4 novel (c.163G>T, c.232A>T, c.340+1G>A, c.555C>A) and one previously described (c.583C>T) VHL point mutations. Our observations highlight that truncating mutations predispose to type I phenotype and high risk of renal cell carcinoma. Molecular modeling showed that the p.Asn78Tyr amino acid exchange disrupts the VHL-HIF-1alpha interaction prediciting type I phenotype with high risk of renal cell carcinoma. The novel c.163G>T (p.55X) nonsense mutation associated to bilateral RCC and retinal angioma in a 15-years-old boy, representing the earliest occurrence of RCC in VHL disease reported so far. Our observations add to the understanding of genotype-phenotype correlation in VHL disease and help genetic counseling and follow-up of VHL patients.
Losonczy G, Fekete Á, Vokó Z, Takács L, Káldi I, Ajzner É, Kasza M, Vajas A, Berta A, Balogh I.: Analysis of complement factor H Y402H, LOC387715, HTRA1 polymorphisms and ApoE alleles with susceptibility to age-related macular degeneration in Hungarian patients., Acta Ophthalmol. 2011 May;89(3):255-62, 2011
Gergely Losonczy, Ferenc Fazakas, György Pfliegler, Istvan Komaromi, András Berta: Identification of novel germline mutations in the VHL gene in Hungarian von Hippel-Lindau patients, Acta Ophthalmologica supplement, 2011
