The effect of cigarette smoking on the progression of diabetes mellitus: the role of nitric oxide production and that of renin-angiotensin-aldosterone system
A dohányzás hatása a cukorbetegség progressziójára: a nitrogén monoxid termelés és a renin-angiotenzin-aldoszteron rendszer szerepe
Title in English
The effect of cigarette smoking on the progression of diabetes mellitus: the role of nitric oxide production and that of renin-angiotensin-aldosterone system
Metabolism (Council of Medical and Biological Sciences)
70 %
Public health, health services, environmental and occupational medicine, epidemiology, medical ethics
(Council of Medical and Biological Sciences)
20 %
Nephrology, urology (Council of Medical and Biological Sciences)
10 %
Panel
Physiology, Pathophysiology, Pharmacology and Endocrinology
Department or equivalent
Clinic of Internal Medicine and Centre of Nephrology II. (University of Pécs)
Starting date
2007-07-01
Closing date
2008-09-30
Funding (in million HUF)
1.891
FTE (full time equivalent)
0.37
state
closed project
Summary in Hungarian
A nitrogén monoxid (NO) hiánya, túltermelődése hozzájárulhat a diabetes mellitus (DM) progressziójához. Az endoteliális NO-szintáz (eNOS) különböző foszforilációi befolyásolják az enzim működését. Leírtuk, hogy a dohányzás hat az eNOS foszforilációjára. A protein kináz B az eNOS aktiválásáért felelős, melyet a dohányzás szintén befolyásolhat. A renin-angiotenzin-aldoszteron (RAS) rendszer az oxidatív stressz serkentésén keresztül kapcsolatban van az NO termeléssel. Kérdéseink: 1.Módosítja-e a dohányfüst, ill. az oxidatív stressz a foszforiláció megváltoztatásán keresztül az eNOS működését? 2.Kivédik-e az antioxidánsok és a RAS rendszerre ható szerek a dohányzás hatásait? 3.Változik-e az eNOS foszforilációs rendszer működése DM-betegekben, ill. okoz-e a dohányzás ebben a rendszerben további változásokat? In vitro vizsgáljuk a dohányfüst és az oxidatív stressz hatását az eNOS mRNS-szintű változásaira, protein expressziójára, foszforilációjára, ill. mérjük az eNOS aktivitását. Humán tanulmányunkban egészséges egyénekben és DM-betegekben meghatározzuk a trombociták NO-termelését, aggregabilitását és a kilégzett NO mennyiségét. További célunk olyan könnyen mérhető marker beállítása, mely tükrözheti a szervezetben zajló, a dohányzás okozta illetve attól független oxidatív stressz mértékét. Munkánk az alapkutatás és a klinikum összekapcsolásával újabb ismeretekkel járulhat hozzá a DM patomechanizmusának megismeréséhez, mely hozzásegíthet a progresszióra fogékony betegek kiszűréséhez, és individuális terápiát kínálhat. Ma még nem rutin eljárásnak számító vizsgálataink bevonulhatnak a mindennapi diagnosztikus fegyvertárba.
Summary
Lack and overproduction of nitric oxide (NO) may have an effect on the progression of diabetes mellitus (DM). The different phosphorilations of the endothelial NO-synthase (eNOS) influence the activity of the enzyme. We reported that smoking affects the phosphorilation of eNOS. Protein kinase B is responsible for the activation of eNOS, which may be also influenced by smoking. The renin-angiotensine-aldosterone (RAS) system is in connection with the NO production by evoking oxidative stress. Our questions are: 1.Does cigarette smoke and oxidative stress change the function of eNOS through the alteration of the phosphorilation of the enzyme? 2. Can antioxidants and agents influencing the RAS system prevent the effect of cigarette smoke? 3. Is there any change in the eNOS phosphorilation in DM? Does cigarette smoking cause further changes in this system? We examine the effect of cigarette smoking and that of oxidative stress on the changes of eNOS mRNA, protein expression, phosphorilation, and we measure the eNOS activity in vitro. In our human study we determine the NO-producing capability, the aggregability of platelets and the amount of exhaled NO from controls and DM-patients. Further aim of our project is to determine an easily measurable marker, which reflects the extent of oxidative stress being present or caused by cigarette smoking. Our work – connecting basic research with clinical examinations – may contribute to a better understanding of pathomechanisms of DM. It may help to find patients being more susceptible to progression, and it may offer individual therapy. Some of our tests being not yet routine measurements may be parts of everyday practice later.
Final report
Results in Hungarian
A cigarettafüst korai, idő- és dózisfüggő károsodást okoz az endotéliumban. Több ponton is akadályozza a nitrogén monoxid (NO) termelését: egyrészt az endoteliális NO szintáz (eNOS) aktivitását befolyásoló foszforilációt gátló irányba tolja, másfelől megakadályozza az eNOS dimerizációját, mely az enzim aktív állapotát jelentené. A dohányfüst ezen hatásaiban szerepet játszik a protein kináz C (különösen a C-béta) útvonal. Fenti hatások antioxidánssal kivédhetők.
A dohányzás inzulinrezisztenciát okoz és növeli a 2-es típusú cukorbetegség illetve a metabolikus szindróma kialakulásának kockázatát, továbbá rontja a diabéteszes nefropátiát is.
A cukorbetegek 20-40%-ban jelentkező diabéteszes nefropátia a végállapotú veseelégtelenség vezető oka. Ismert, hogy a hirtelen vércukoremelkedés a renin-angiotenzin rendszer aktiválódásához vezet, valamint hogy az angiotenzin II szint növekedése a nefropátia további progresszióját okozza. A folyamat patofiziológiai háttere azonban még nem tisztázott. Kísérleteinkben diabéteszes állatmodellen elsőként mutattuk ki, hogy angiotenzin II hatására a veseműködés szempontjából kulcsfontosságú Na/K ATPáz enzim expressziója és aktivitása nő, azonban megváltozik az enzim lokalizációja is, mely funkcióvesztéssel jár. Ez a mechanizmus további patofiziológiai magyarázattal szolgálhat az angiotenzin receptor blokkolók és az ACE inhibitorok jótékony hatását és klinikai alkalmazását illetően.
Results in English
Cigarette smoke leads to early, time- and dose-dependent endothelial damage. It inhibits nitric oxide (NO) production through different mechanisms: it shifts the phosphorylation of the endothelial NO synthase (eNOS) to an inhibitory state, but also prevents dimerization of eNOS, which is necesseray for the enzyme’s active state. The protein kinase C (especially the C-beta) pathway plays a role in these harmful effects. The use of antioxidants can prevent the above effects.
Smoking causes insulin resistance and increases the risk of type 2 diabetes mellitus and that of metabolic syndrome. Furthermore, smoking worsens diabetic nephropathy.
Diabetic nephopathy occurs in 20-40% of the diabetic patients, and it is the major cause of end-stage renal failure. It is known, that an abrupt rise in blood glucose level results in the activation of the renin-angiotensin-aldosterone system, and that the elevation of angiotensin II worsens the progression of diabetic nephropathy. However, the pathophysiology of this effect is not clear yet. We were first to show in a diabetic rat model that angiotensin II increases expression and activity of Na/K ATPase – a key enzyme in renal function -, however it changes the localization of the enzyme as well, which leads to its loss of function. This mechanism may further support the beneficial role and clinical use of angiotensin receptor blockers and ACE inhibitors.
Wagner L; Laczy B; Tamaskó M; Mazák I; Markó L; Molnár GA; Wagner Z; Mohás M; Cseh J; Fekete A; Wittmann I: Cigarette Smoke-Induced Alterations in Endothelial Nitric Oxide Synthase Phosphorylation: Role of Protein Kinase C., Endothelium 14: 245-255, 2007
Fekete A; Rosta K; Wagner L; Prokai A; Degrell P; Ruzicska E; Toth M; Vegh E; Ronai K; Rusai K; Somogyi A; Tulassay T; Szabo AJ; Ver A: Na/K ATPase is modulated by angiotensin II in diabetic rat kidney- another reason for diabetic nephropathy?, J Physiol (Epub ahead of print: 2008 Sep 25), 2008
Wittmann I; Laczy B; Mikolás E; Markó L; Mohás M; Cseh J; Wagner L: A dohányzás inzulinrezisztenciát okoz és növeli a 2-es típusú diabetes mellitus; illetve a metabolikus syndroma kialakulásának kockázatát., Diabetologia Hungarica 15: 305-311, 2007
Wagner L; Bekő V; Wagner Z; Cseh J; Boros AG; Wittmann I: A renalis anaemia jelentősége diabetes mellitusban., Diabetologia Hungarica 16: 51-59, 2008
Wagner L; Bekő V; Wagner Z; Markó L; Mohás M; Nagy J; Wittmann I: Az anaemia korrekciójának jelentősége a diabeteses nephropathia komplex kezelésében., Háziorvos Továbbképző Szemle (közlésre elfogadva), 2008
Wagner Z; Wagner L; Tamaskó M; Markó L; Mohás M; Cseh J; Wittmann I: A renin-angiotenzin-rendszer patogenetikai szerepe az érkárosodás kialakulásában., Háziorvos Továbbképző Szemle 12: 47-51, 2007
Wagner L: A dohányzás hatása a vesebetegségekre., Magyar Belorvosi Archivum S1: 20-21, 2007
