Synthesis of natural organic compounds  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
68734
Type K
Principal investigator Hazai, László
Title in Hungarian Természetes szerves anyagok szintézise
Title in English Synthesis of natural organic compounds
Keywords in Hungarian természetes szerves anyagok, szintézis, gyógyszerkémia
Keywords in English natural organic compounds, synthesis, pharmaceutical chemistry
Discipline
Organic, Biomolecular, and Pharmaceutical Chemistry (Council of Physical Sciences)100 %
Panel Chemistry 2
Department or equivalent Research Group for Alkaloid Chemistry of the Hungarien Academy of Science (MTA Támogatott Kutatócsoportok Irodája)
Starting date 2007-07-01
Closing date 2011-12-31
Funding (in million HUF) 6.000
FTE (full time equivalent) 3.64
state closed project
Summary in Hungarian
1. Kutatócsoportunk Szántay Csaba akadémikus irányításával új, egyszerű reakciókat alkalmazó flexibilis szintézismódszert tervezett az Alzheimer-kór kezelésében használatos, benzofurobenzazepin tetraciklust tartalmazó Amaryllidaceae alkaloid, a (-)-galanthamin előállítására. Ezirányú kutatásaink egy része tárgyát képezte a T 042491. (2003-2006) OTKA pályázatnak.
Célul tűztük ki e kutatómunka folytatását. A modelvegyületeken sikeresen kidolgozott szintézisút kiterjesztésével szintetizáljuk a fontosabb Amaryllidaceae alkaloidoknak az aromás gyűrűben ill. azepin-nitrogénen helyettesített uj származékait.
2. A Vinca alkaloidok sorába tartozó vindolin a catharantinnal együtt a kiemelkedő citosztatikus hatású dimer alkaloidok, a rákellenes terápiában alkalmazott vincristin és vinblastin egyik komponense. Egy korábbi, T 029456. sz. (1999-2003) OTKA pályázat keretén belül a vindolint karbonsavészter-funkciója segítségével aminosavészterekkel összekapcsolva jelentős citosztatikus hatású új származékokhoz jutottunk.
Jelen pályázatban tervezzük a vindolin 10-es helyzetében aminosavakkal történő összekapcsolását, másrészt ugy módosítjuk az új, citosztatikus hatásu származékok szerkezetét, hogy azokat hordozó oligopeptidek (carrier peptidek) N-terminális csoportjához lehessen kötni. Ennek segítségével ezek el tudják juttatni a rákellenes molekulát közvetlenül a sejtbe, ahol hatásukat kifejthetik és csökkenhetnek a rákellenes anyagokra olyan sok esetben jellemző mérgező mellékhatások.
Summary
1. In our research group (head of Professor Csaba Szántay) a new, flexible method was elaborated for the synthesis of the Amaryllidaceae alkaloid (-)-galanthamine. This compound contains a benzofurobenzazepine tetracycle and has acetyl-cholinesterase inhibitor effect having an important role in the treatment of Alzheimer’s disease.
One part of this work was the object of a formerly OTKA project (No.T 042491, 2003-2006).
The target of the new project is to continue this research work. Using the successful synthesis developed on model-compounds, the preparation of new derivatives of Amaryllidaceae alkaloids substituted in the aromatic and in the azepine nitrogen is planned.

2. Vinca alkaloids vindoline and catharantin are the components of dimer alkaloids vincristine and vinblastine, which are clinically used as anti-tumor agents. In an earlier OTKA project (No. T 029456, 1999-2003) we synthesized new derivatives of vindoline of important cytostatic effect. In these derivatives vindolin was coupled with amino acid esters on the 16-carbonil group.
In this project substitution of vindolin in the position 10 with amino acids is in progress. On the other hand, carboxyl derivatives of new vindolines of cytostatic effect will be synthesized. This type of compounds can be coupled with carrier oligopeptides, which transfer the cytostatic molecule directly into the cell decreasing toxicity of the anti-tumor agent.




 

Final report

  
Results in Hungarian
1. Az általunk előállított spirociklohexenon intermedier O-demetilezése és spontán ciklizációja vezetett a fontosabb Amaryllidaceae alkaloidokra jellemző strukturához. Metioninnal metánszulfonsavban megkaptuk a várt hexahidrobenzofuro-benzo[c]azepindion tetraciklust. Ebből jutottunk el a célvegyületünkhöz, a racém demetoxi-lycoraminonhoz vagy demetoxi-dihidronarwedinhez. 7,8-Dimetoxi-2-tetralonból kiindulva több lépéses reakciókkal kulcsintermedierekhez jutottunk. Ennek során ciklopentanoizokinolin-dionokhoz vezető anomális átrendeződést figyeltünk meg. Előállítottuk a bróm- ill. nitro-galanthamint. Diazometánnal reagáltatva átalakítottuk a galanthamint a megfelelő cikloheptatrién származékává. 2. Elvégeztük aminosavészterekkel összekapcsolt vindolinok aminosavészter-csoportjának hidrolízisét. A vindolin molekulán megfigyeltük a Reverdin-átrendeződést. A hordozó peptidekkel konjugált karbonsavak HL-60 sejteken jelentős citotoxikus hatást mutattak. Az L-Trp-t tartalmazó konjugátum szenzitív és rezisztens sejteken is hatásos volt. D-Trp esetén emlőtumorsejteken mutatkozott daganatellenes hatás. Előállítottunk egy új, a gyorsabban osztódó sejtekre szelektíven ható vinblasztin-származékot. Szintetizáltunk több 14,15-telített, 14,15-ciklopropano ill. 10-es helyen helyettesítetlen vindolin-származékot, valamint a vindolin 10-es helyzetében aminosavvakkal kapcsolt származékait is.
Results in English
1. The basic structure of the most important Amaryllidaceae alkaloids was synthesized by O-demethylation and spontaneous cyclization of the spirocyclohexenone intermediate prepared by us. Reaction with methionine in methanesulfonic acid resulted in the hexahydrobenzofurobenzo[c]azepine dione tetracycle. By further reactions the target compound, racemic demethoxylycoraminone or demethoxydihydronarwedine was obtained. Starting from 7,8-dimethoxytetralon-2-one important key intermediates could be prepared and an unusual rearrangement resulting in cyclopentanoisoquinoline diones was observed. Bromo- and nitro-galanthamine were also synthesized. In the reaction of galanthamine with diazomethane a cycloheptatriene derivative was obtained 2. Hydrolysis of several vindoline derivatives coupled with L-amino acid esters in position 16, was carried out. A Reverdine-rearrangement was observed on vindoline. Vindolines coupled with L-amino acids and conjugated with carrier peptides have important cytotoxic activity on HL-60 cell lines both on senzitive and resistant cells. With D-Trp anti tumour activity could be observed against breast cancer. A new derivative of vinblastine was synthesized with selective cytotoxic effect on the cells proliferating of higher rate. Vindolines substituted with amino acids in position 10 were also prepared. 14,15-dihydrovindoline, 14,15-cyclopropanovindoline, 10-unsubstituted vindoline containing L-Trp in positon 16 were sytnhesized.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=68734
Decision
Yes





 

List of publications

  
Gorka-Kereskényi, Á., Szabó, L., Hazai, L., Lengyel, M., Szántay, Cs., Jr., Sánta, Zs., Kalaus, Gy., Szántay, Cs.: Aromatic electrophilic substitution on vindoline, Heterocycles, Vol. 71, 1553-1563., 2007
Bánóczi Zoltán, Gorka-Kereskényi Álmos, Reményi Judit, Szabó Lajos, Hazai László, Hudecz Ferenc, Szántay Csaba: Vinblasztin származékot tartalmazó oligoarginin konjugátumok szintézise és in vitro tumorellenes vizsgálata szenzitiv és rezisztens HL-60 sejteken, MKE Vegyészkonferencia, Sopron, Előadásvázlatok 323 old., ISBN 978 963 9319 68 4, 2007
Herke, K., Hazai, L., Milen, M., Gorka-Kereskényi, Á., Szabó, L., ifj. Szántay, Cs., Szántay, Cs.: Galanthamin-származékok szintézise, Kémiai Előadós Napok, Szeged, Előadásvázlatok 111. old., ISBN 978 963 9319 88 2, 2008
Herke Klára, Hazai László, Hudák Máté Szabolcs, Ábrahám Janka, Sánta Zsuzsanna, Háda Viktor, Szántay Csaba, Jr., Szántay Csaba: Synthesis of the tetracyclic skeleton of the galanthamine-type Amaryllidaceae alkaloids, ARKIVOC, (xi) 235-246, 2009
K. Herke, L. Hazai, Zs. Sánta, Zs. Dubrovay, V. Háda, Cs. Szántay, Jr., Gy. Kalaus, Cs. Szántay: An unexpected rearrangement of the benzofurobenzazepine skeleton of galanthamine-type alkaloids, Tetrahedron Letters, Vol. 51, 6932-6934, 2010
Z. Banoczi, A. Gorka-Kereskényi, J. Reményi, E. Orban, L. Hazai, N. Tokesi, J, Olah, Z. Beni, V. Hada, Cs. Szántay, Jr., F. Hudecz, Gy. Kalaus, Cs. Szántay: Synthesis and In Vitro Antitumor Effect of Vinblastine Derivative-Oligoarginie Conjugates, Bioconjugate Chem., Vol. 21, 1948-1955, 2010
K. Herke, L. Hazai, Zs. Dubrovay, V. Háda, Zs. Sánta, Cs. Szántay, Jr., Gy. Kalaus, Cs. Szántay: Synthesis of demethoxylycoraminone, Heterocycles, Vol. 83, 581-589, 2011
P. Keglevich, P. Kovács, L. Hazai, Zs. Sánta, Zs. Dubrovay, V. Háda, Cs. Szántay, Jr., Gy. Kalaus, Cs. Szántay: A New Derivative of Galanthamine: Methylene Insertion into the Aromatic Ring in Place of Cyclopropanation, Heterocycles, Vol. 84, 1171-1178, 2012



Back »