Immunmoduláló humán galektin-1 által kiváltott T-sejt apoptózis molekuláris mechanizmusa
Title in English
Molecular mechanism of T-cell apoptosis induced by human galectin-1
Keywords in Hungarian
Galektin-1, apoptózis, molekuláris mechanizmus
Keywords in English
galectin-1, apoptosis, molecular mechanism
Discipline
Immunology (Council of Medical and Biological Sciences)
80 %
Cell biology and molecular transport mechanisms (Council of Medical and Biological Sciences)
10 %
Haematology, immunology, thrombosis, infectious diseases (Council of Medical and Biological Sciences)
10 %
Panel
Immunity, Cancer and Microbiology
Department or equivalent
Institute of Genetics (HUN-REN Biological Research Centre Szeged)
Participants
Fajka Boja, Roberta
Starting date
2007-07-01
Closing date
2011-07-31
Funding (in million HUF)
20.000
FTE (full time equivalent)
1.60
state
closed project
Summary in Hungarian
A galektin család (b-galaktozid-kötő lektinek) tagjai közül a legmarkánsabb immunszabályozó funkcióval a galektin-1 (Gal-1) rendelkezik. Rendkivül hatásosan gátolja a gyulladásos és autoimmun betegségek klinikai és histopatológiai tüneteinek kialakulását, ezáltal egy új immunszuppresszív stratégiát szolgáltathat a fenti immunkórképek gyógyításában. A Gal-1 a tumor metasztatikus hajlamának és agresszivitásának is kiváló diagnosztikus markere. A Gal-1 sikeresen védi a Gal-1 termelő rákos sejteket a tumorellenes immunválasztól és így azok immunprivilégiumát hozza létre. Jelen ismereteink szerint a Gal-1 immunreguláló hatása az aktivált T-sejtek apoptózisának indukcióján alapul. A pályázat célkítűzése: A Gal-1 által kiváltott sejthalál mechanizmusának megismerésében számos ellentmondásos kísérleti adat látott napvilágot. Bonyolítja a képet, koncentrációtól függően más receptorokon és mechanizmussal okoz T sejt apoptózist. Jelen pályázat célja a Gal-1 indukálta apoptózis molekuláris mechanizmusának minél teljesebb azonosítása: 1. Mi az 1-2uM koncentrációjú Gal -1 által kiváltott sejthalál közvetítő receptora? 2. Mi a szerepe a Gal-1 internalizációjának az apoptózis folyamatában? 3. Milyen lépések biokémiai lépések azonosíthatók a korai tirozin foszforiláció és a kaszpáz aktiválódás között? 4. Hogyan vethető össze a tumorsejtek által szekretált, sejt-kötött Gal-1 és a szövettenyészetben, külsőleg hozzáadott rekombináns Gal-1 T sejtekre kifejtett citotoxikus hatása?
Summary
Human galectin-1 (Gal-1) is the most powerful immunomodulatory member of the galectin family. It efficiently prevents the clinical and histopathological signs of autoimmune and inflammatory disease in animal models, therefore it is considered as a novel immunosuppressive strategy in immune diseases. It is also a valuable marker in the prognosis of malignant tumors. Gal-1 is implicated in the modification of the adhesion properties of tumor cells and more importanly it contributes to the immunoprivilage of tumors. The immunosuppressive effect of Gal-1 is attributed to its cytotoxic effect on activated T cells. Aim of the study: Although the mechanism of the Gal-1 induced apoptosis is intensively investigated, the data obtained so far are very controversial. One reason of the controversial results that depending of its concentration, Gal-1 induces cell death via different mechanism through different receptors. Our aim is to fairly identify the molecular mechanism of Gal-1 induced apoptosis: 1. What is the receptor via 1-2uM Gal-1 transmits the apoptotic signal? 2. What is the role of Gal-1 internalization during apoptosis? 3. We intend to indentify the steps between early tyrozine phosphorylation and caspase activation? 4. How does Gal-1 act when added exogenously to T-cell culture or expressed and secreted by tumor cells on their cell surface?
Final report
Results in Hungarian
A galektin-1 egy új immunszuppresszív stratégiát szolgáltathat a a gyulladásos és autoimmun betegségek gyógyításában. A Gal-1 a tumorok rossz prognózisának is kiváló diagnosztikus markere. Jelen ismereteink szerint a Gal-1 immunreguláló hatása az aktivált T-sejtek apoptózisának indukcióján alapul. A Gal-1 immunválasz szabályozó hatása miatt felvetődik gyakorlati, terápiás felhasználása. Ezért alapvető, hogy, a pályázat célkitűzése szerint, a Gal-1 által kiváltott sejthalál mechanizmusát a részletes módon megismerjük. Összehasonlító vizsgálatunkkal, mely tisztázott egy régi ellentmondást, bizonyítottuk, hogy a Gal-1, koncentrációjától függően, más mechanizmus szerint váltja ki a T-sejt pusztulást. Tisztáztuk, hogy a fiziológiás sejthalált a sejtkötött és az alacsony koncentrációban alkalmazott szolubilis Gal-1 váltja ki. A Gal-1 termelő tumor sejt a vele kölcsönhatásba kerülő T-sejtben az Lck kináz és tirozin foszforilált fehérjék specifikus átrendeződését indukálja, mely a sejt-sejt kölcsönhatás felületével ellentétes oldalon figyelhető meg. A Gal-1 a GM1-gangliozid és a CD7 közvetítésével internalizálódik, ez a jelenség tehető felelőssé a Gal-1 késleltetett hatásáért. A Gal-1 monomer és dimer formában fordulhat elő, de nem egyértelmű, hogy melyik forma a fiziológiailag aktív . Ex vivo kísérletünkkel igazoltuk, hogy a monomer Gal-1, a dimerhez hasonló T-sejt apoptózist okoz, egy a szénhidrát kötő helytől független fehérje kötő motívumot feltételezve
Results in English
Galectin-1 is considered as a novel immunosuppressive strategy in immune diseases. It is also a valuable marker in the prognosis of malignant tumors. The immunosuppressive effect of Gal-1 is attributed to its cytotoxic effect on activated T cells. Due to its immunoregulatory effect, its therapeutical application has been suugested. Therefore, in according to the aim of the project, we characterized the most detailed mechanism of the Gal-1 induced T-cell apoptosis. We resolved a long lasting conflict in the literature. In a comparative work it has been proved that Gal-1 acts as an apoptotic agent by different mechanism depending on its concentration. It has been clarified that the cell-derived or low concentration soluble Gal-1 represent the physiological function of this protein. It has also been determined that during cell-cell interaction, Lck and tyrosine phosphorylated proteins localize to the distal membrane region on a Gal-1 dependent fashion. Gal-1 is rapidly internalized via GM1 gangliozide and CD7 and this event may be responsible for the delayed apoptotic action of Gal-1. Gal-1 can occur in monomer and dimmer form. However it is not revealed which form represents the biologically active form. In ex vivo experiment we showed that the monomer Gal-1 is similarly effective in induction of T-cell apoptosis as the dimmer is. These results suggest that in addition to the sugar binding site Gal-1 also contain a protein binding motif.
Ferenc Kovács-Sólyom, Andrea Blaskó,1, Roberta Fajka-Boja, Róbert L. Katona, Lea Végh, Julianna Novák, Gábor János Szebeni, László Krenács, Ferenc Uher, Vilmos Tubak, Robert Kiss, Éva Monostori: Mechanism of tumor cell-induced T-cell apoptosis mediated by galectin-1, Immunol Letters, 2010
Roberta Fajka-Boja, Andrea Blaskó, erenc Kovács-Sólyom, Gábor J Szebeni, Gábor K Tóth, Éva Monostori: Co-localization of galectin-1 with GM1 gangliozid in the course of its clathrin- and raft-dependent endocytosis, Cell Mol Life Sci, 2008
EDIT WÉBER, ANASZTÁZIA HETÉNYI, BALÁZS VÁCZI, ÉVA SZOLNOKI, ROBERTA FAJKA-BOJA, VILMOS TUBAK, ÉVA MONOSTORI, AND TAMÁS A. MARTINEK: Galectin-1–Asialofetuin Interaction Is Inhibited by Peptides Containing the Tyr-Xxx-Tyr Motif Acting on the Glycoprotein, Chembiochem, 2010
ANDREA BLASKÓ, ROBERTA FAJKA-BOJA, GABRIELA ION, ÉVA MONOSTORI¬: How does it act when soluble? Critical evaluation of mechanism of galectin-1 induced T-cell apoptosis, Acta Biol Hung, 2011
B HEGYI, B SÁGI, J KOVÁCS, J KISS, VS URBÁN, G MÉSZÁROS, É MONOSTORI, AND F UHER.: Identical, Similar or Different? Learning about Immunomodulatory Function of Mesenchymal Stem/Multipotent Stromal Cells Isolated from Various Mouse Tissues: Bone Marrow,, Int Immunol, 2010
