contractility, endothelin-1, adrenomedullin, apelin, signal transduction
Discipline
Analysis, modelling and simulation of biological systems (Council of Medical and Biological Sciences)
90 %
Cardiovascular system (Council of Medical and Biological Sciences)
10 %
Panel
Genetics, Genomics, Bioinformatics and Systems Biology
Department or equivalent
Heart Institute (University of Pécs)
Participants
Aradi, Dániel Horváth, Iván Gábor Komócsi, András Kónyi, Attila Solymos, Andor
Starting date
2007-07-01
Closing date
2012-06-30
Funding (in million HUF)
19.181
FTE (full time equivalent)
8.98
state
closed project
Summary in Hungarian
A krónikus szívelégtelenség kezelése megoldatlan. A jelenleg használatos pozitív inotrop szerek (pl. béta-adrenerg agonisták) rövidtávon javítják a kamrafunkciót, azonban hosszú távú alkalmazásuk csökkenti a betegek élettartamát. Számos endogén peptid és receptora expresszálódik a szívben, azonban pontos szerepük a szívizom-összehúzódások szabályozásában ismeretlen. Eredményeink szerint az adrenomedullin és az apelin a legpotensebb endogén pozitív inotrop anyagok közé tartoznak. A peptidek kontraktilitást fokozó hatása 60-70%-a a maximális béta-adrenerg válasznak, de annál 10.000-szer alacsonyabb koncentráció mellett jelentkezik. Továbbá, az endogén endothelin-1 fontos szerepét játszik a kamrafunkció fenntartásában patológiás állapotok között. A leírt effektusok hatásmechanizmusa alapvetően eltér a cAMP által közvetített béta-adrenerg hatástól. Célunk az adrenomedullin, apelin, endothelin-1 és további újonnan felfedezett peptidek (pl. prolaktin releasing peptid) kamrai kontraktilitásra gyakorolt hatásának ill. azok celluláris mechanizmusainak karakterizálása. Vizsgálni kívánjuk a peptidek bal kamrai termelődését és az e változásokat közvetítő jelátvivőket kísérletes szívhipertrófiában és miokardiális infarktus után. Végül célul tűzzük ki a peptidek plazmaszintjének jellemzését akut miokardiális infarktuson átesett betegekben, valamint ezen eltérések prognosztikus erejének meghatározását. Új transzmitterek és jelátvivők felismerése alapvetően megváltoztathatja a szívizom-kontraktilitás szabályozásáról alkotott elképzelésünket, a karakterizálandó jelátvivők távlatilag a krónikus szívelégtelenség kezelésének hatékony farmakológiai eszközévé válhatnak.
Summary
Treatment of chronic heart failure is unsolved. Currently used positive inotropes (e.g. beta-adrenergic agonists) provide rapid improvements in cardiac performance; however, their prolonged use shortens survival. Several endogenous peptides and their receptors are expressed in the heart; however, their precise role in the regulation of cardiac contractility is unknown. Our results suggest that adrenomedullin and apelin are among the most potent endogenous inotropic substances yet identified. The increase in contractility induced by the peptides is 60-70% of the maximal beta-adrenergic response; however, it occurs at 10.000-times lower concentration. Moreover, endogenous endothelin-1 contributes to the preservation of cardiac function under pathological states. Notably, the signaling pathways mediating these responses are distinct of the cAMP-mediated beta-adrenergic effect. The goal of the project is to assess the role of adrenomedullin, apelin, endothelin-1 and other newly described peptides (e.g. prolactin-releasing peptide) in the regulation of cardiac contractility and to characterize the underlying signaling pathways. Moreover, our objective is to study the left ventricular expression of the peptides and the signaling mechanisms regulating it in experimental pressure overload and myocardial infarction. Finally, we aim to describe the plasma peptide concentrations in patients with acute myocardial infarction and to elucidate the prognostic value of theses changes. Identification of novel transmitters and signaling mechanisms may change essentially our understanding of the regulation of myocardial contractility and may hold promise as a pharmacological method of treating patients with heart failure.
Final report
Results in Hungarian
Célunk a szívizom-összehúzódás erejét szabályozó mechanizmusok feltárása volt. Eredményeink szerint a közelmúltban izolált prolaktin-releasing peptid (PrRP) és a neuronostatin (NST) funkcionális szereppel bír a szívben. Izolált patkányszíven a PrRP fokozta a kontrakciók erejét, az NST csökkentette azt. Az endothelin-1 (ET-1), az adrenomedullin (AM), a PrRP és az NST hatását közvetítő intracelluláris jelátvivő utak karakterizálása révén új serkentő illetve ellenszabályozó mechanizmusokat azonosítottunk. Kimutattuk, hogy az ERK1/2 mitogénaktivált-proteinkináz (MAPK) közvetíti az ET-1 és az AM inotrop hatását. A NAD(P)H-oxidáz által termelt reaktív oxigén gyökök, mint jelátvivő molekulák, serkentik az ERK1/2 aktivációját. Leírtuk, hogy az ERK1/2 foszforilációjához elengedhetetlen az epidermális növekedési faktor-receptor transzaktivációja. Az ERK1/2 a Na+-H+ cseremechanizmus fokozása révén növeli a kontrakciók erejét ET-1 illetve AM adásakor. Kimutattuk, hogy a p38-MAPK illetve az nNOS−NO−szolubilis guanilátcikláz−cGMP−proteinkináz-G jelátviteli út aktivációja ellensúlyozni képes az ET-1 inotrop hatását. Továbbá, a proteinkináz-Cα és a proteinfoszfatáz-1 gyengíti a PrRP hatását. Kimutattuk, hogy az AM adaptív illetve maladaptív válaszokat vált ki a kamrai remodelláció során kontextusfüggő módon. Az azonosított jelátviteli mechanizmusok szelektív serkentése illetve gátlása a szívizom-kontraktilitás fokozásának új útjait jelentheti a szívelégtelenség kezelésében.
Results in English
Our aim was to identify novel mechanisms regulating cardiac contractility. We have provided evidence for the functional significance of the recently isolated prolactin-releasing peptide (PrRP) and neuronostatin (NST) in the myocardium. PrRP increased cardiac contractility, whereas NST decreased it in isolated rat heart preparation. We have identified new positive and negative regulators of contractility by characterizing the signaling mechanisms of endothelin-1 (ET-1), adrenomedullin (AM), PrRP and NST. We have demonstrated that the mitogen-activated protein kinase (MAPK) ERK1/2 is an important mediator of the positive inotropic effect of ET-1 and AM. NAD(P)H oxidase-derived reactive oxygen species can act as signaling molecules activating ERK1/2. Moreover, epidermal growth factor receptor transactivation is required for ERK1/2 activation, which enhances contractility via the Na+-H+ exchanger. We have reported that activation of p38-MAPK and nNOS–NO–guanylyl cyclase–cGMP–protein kinase G pathway can counterbalance the inotropic response to ET-1. Moreover, the inotropic effect of PrRP was attenuated by protein kinase Cα and protein phosphatase-1. In addition to control contractility, we have shown that AM can induce a context-dependent adaptive or maladaptive response during left ventricular remodeling. The selective activation or inhibition of the identified pathways may represent novel means to support cardiac function in the failing heart.
