From the Beta-Amino Acid Toolkit to Biomimicking Foldamers and Bioactive Building Blocks  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
69316
Type NF
Principal investigator Martinek, Tamás
Title in Hungarian Béta-aminosavaktól a biomimetikus foldamerekig és bioaktív építőelemekig
Title in English From the Beta-Amino Acid Toolkit to Biomimicking Foldamers and Bioactive Building Blocks
Keywords in Hungarian peptidomimetikum, foldamer, beta-aminosav, önrendeződés, enantioszelektív szintézis
Keywords in English peptide mimetics, foldamers, beta-amino acids, self-assembly, enantioselective synthsis
Discipline
Organic, Biomolecular, and Pharmaceutical Chemistry (Council of Physical Sciences)100 %
Panel Chemistry 2
Department or equivalent Department of Medical Chemistry (University of Szeged)
Participants Balázs, Árpád
Hetényi, Anasztázia
Mándity, István
Szakonyi, Zsolt
Starting date 2007-01-01
Closing date 2009-12-31
Funding (in million HUF) 45.000
FTE (full time equivalent) 5.67
state closed project
Summary in Hungarian
A beta-aminosavak szerves és gyógyszerkémiai alkalmazása igen gyorsan növekvő terület. Jelentőségüket az önmagukból fakadó biofór jelleg és a belőlük előállítható beta-peptid foldamerek adják. Célkitűzésünk, hogy a beta-aminosavak körét ún. eszköztárként alkalmazva racionális tervezéssel biomimetikus foldamereket és újabb biofór építőelemeket állítsunk elő és jellemezzünk.
A foldamerek vonatkozásában várható eredmények, hogy (i) a másodlagos szerkezet sztereokémai szabályzási elveit kiterjesztjük az alternáló heterokirális beta-peptidekre, (ii) monoterpén típusú oldalláncokkal felderítjük az oldallánc-oldallánc hidrofób/sztérikus kölcsönhatások fontosságát a másodlagos szerkezetek stabilizálásában, (iii) tervezett kölcsöhatási mintázattal rendelkező beta-peptideknél összefüggéseket állapítunk meg az önrendeződés hajlam és mintázat között illetve alkalmazzuk azokat foldamer-protein kölcsönhatáson alapuló biológiai tesztekben.
A béta-aminosavaknál elérendő célunk, hogy (ii) kiterjesszük a vegyületcsaládot a monoterpén típusú oldalláncok irányába így felhasználva a természetes királis forrásokat, (ii) jól funkcionalizált biofór építőelem származékokat hozzunk létre beta-aminosavakból, (iii) vizes közegben beta-aminosav alapon dipeptid típusú könytárakat előállítási módszereit fejlesztjük és potenciálisan bioaktív anyagokat állítunk elő.
Summary
The interest in beta-amino acids has increased exponentially in the past few years and this has become a hot topic in synthetic and medicinal chemistry. The significance is due to their intrinsic biophore nature and applicability in beta-peptide foldamers. The pool of beta-amino acids can be considered as a toolkit, with which bioactive and/or biomimicking compounds can be constructed by using rational design principles.
The expected results with respect to the foldamer chemistry are: (i) a novel beta-peptide design principle will be established concerning the secondary structure control by alternating heterochiral backbone, (ii) relationship between the stabilization-destabilization or secondary structure modulating effect of the steric bulk in the side-chain by usin monoterpene type side- chains, (iii) relationships between the beta-peptide foldamer sequence design and the propensity towards the tertiary structure patterns.
The planned output in the field of -amino acid chemistry is: (i) synthesis of novel beta-amino acids with monoterpene type side-chains, (ii) new, highly functionalized beta-amino acid derivative biophore building blocks, (iii) combinatiorial library of beta-amino acid derived dipeptide-like compounds potentially having bioactivity




 

Final report

  
Results in Hungarian
A foldamerek gyógyszerkémiájának területén a következő fontosabb eredményeket értük el. 1. Összefüggést állapítottunk meg a peptidomimetikus szekvenciák sztereokémiai mintázata és az indukált másodlagos szerkezet között. Kimutattuk, hogy a homokiralitás nem szükséges feltétele az önrendeződésnek. Meghatároztuk a hélixek kialakításának általános feltételeit és egy sztereokémiai mintázati módszert javasoltunk a hélixek de novo tervezéséhez. 2. Elsőként mutattuk meg, hogy a β-peptid foldamerek önasszociációja nanostrukturált rendszerek (fibrillumok és vezikulák) kialakulásához vezethet másodlagos szerkezettől függő módon. 3. Új módszert javasoltunk egy α-hélix mimetikum β-peptid kialakítására monoterpén-vázas β-aminosavak alkalmazásával. 4. Egy általános, oldalláncoktól független módszert vezettünk be a foldamerek másodlagos szerkezetének vizes közegben történő stabilizálására. 5. Monoterpén-vázas β-aminosav származékokat állítottunk elő régio- és sztereoszeketíven. A vegyületek igéretesek farmakológiai szempontból. 6. Monoterpén-vázas királis aminodiolokat szintetizáltunk, és a vegyületeket spirooxazolin és spirooxazolidin enantiomerek régioszelektív gyűrűzárással történő szintézisében alkalmaztuk. 7. Feszített oldalláncú β-aminosav enantiomereket állítottunk elő régio- és sztereoszelektíven. Ezeket konformációsan gátolt triciklusos β-laktám enantiomerek szintézisében használtuk fel, amelyet négycentrumos három-komponensű Ugi-reakcióval valósítottunk meg.
Results in English
In the field of pharmaceutical chemistry of foldamers, the contributions achieved are as follows. 1. Relationship between the stereochemical pattern of the peptidomimetic sequences and the foldamer secondary structures was established. We showed that homochirality is not a necessary condition for the self-organization. The general requirements of helix formation have been determined and a stereochemical patterning method has been proposed for the de novo helix design. 2. It has been shown for the first time, that the self-assembly of β-peptide foldamers can lead to nanostructured systems (fibrils and vesicles) in a secondary structure-dependent way. 3. A method has been proposed to induce the formation of an α-helix mimetic β-peptide by using monoterpene-based β-amino acids. 4. A general side-chain independent method was devised to stabilize the foldameric secondary structures in aqueous medium. 5. Regio- and stereoselective synthesis of the enantiomers of monoterpene-based β-amino acid derivatives having promising pharmacological applications. 6. Synthesis of monoterpene-based chiral aminodiols and their application in synthesis of enantiomeric spirooxazolines and spirooxazolidines by the regioselective ring closure. 7. Regio- and stereoselective synthesis of constrained enantiomeric β-amino acid derivatives and their application in synthesis of conformationally constrained tricyclic β-lactam enantiomers via Ugi four-centre three-component reactions.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=69316
Decision
Yes





 

List of publications

  
Tamás A. Martinek, István M. Mándity, Lívia Fülöp, Gábor K. Tóth, Elemér Vass, Miklós Hollósi, Enikő Forró, Ferenc Fülöp: Effects of the Alternating Backbone Configuration on the Secondary Structure and Self-Assembly of Beta-Peptides, J. Am. Chem. Soc. 128, 13539-13544 (2006), 2007
Tamás A. Martinek, István M. Mándity, Anasztázia Hetényi, Lívia Fülöp, Gábor K. Tóth, Ferenc Fülöp: The beta-peptide domain: From controlled secondary structures to nanostructured assemblies., J. Pept. Sci. 12, 93-93 (2006), 2007
Zsolt Szakonyi, Tamás A. Martinek, Reijo Sillanpää, Ferenc Fülöp: Regio- and stereoselective synthesis of the enantiomers ofmonoterpene-based beta-amino acid derivatives, Tetrahedron: Asymmetry, 18, 2442–2447 (2007), 2007
Anasztázia Hetényi, Zsolt Szakonyi, István M. Mándity, Éva Szolnoki, Gábor K. Tóth, Tamás A. Martinek, Ferenc Fülöp: Sculpting the β-peptide foldamer H12 helix via a designed side-chain shape, Chem. Commun. 177-179 (2009), 2009
Zsolt Szakonyi, Anasztázia Hetényi, Ferenc Fülöp: Synthesis and application of monoterpene-based chiral aminodiols, Tetrahedron 64, 1034-1039 (2008), 2008
Zsolt Szakonyi, Anasztázia Hetényi, Ferenc Fülöp: Synthesis of enantiomeric spirooxazolines and spirooxazolidines by the regioselective ring closure of monoterpene-based aminodiols, ARKIVOC part (iii), 33-42 (2008), 2008
Zsolt Szakonyi, Tamás A. Martinek, Ferenc Fülöp: Regio- and stereoselective synthesis of constrained enantiomeric β-amino acid derivatives, Tetrahedron: Asymmetry, 19, 2296–2303 (2008), 2008
István M. Mándity, Edit Wéber, Tamás A. Martinek, Gábor Olajos, Gábor K. Tóth, Elemér Vass, Ferenc Fülöp: Design of peptidic foldamer helices: a stereochemical patterning approach, Angew. Chem. Int. Ed. 48, 2171-2175 (2009), 2009
Ferenc Fülöp, Zsolt Szakonyi: Chiral cyclic β-amino acids and their derivatives, pharmaceutical compositions contaioning them and the use of such compounds, Appl., WO 2008/059299 A1, 36 pp, 2008
Tamás A. Martinek, István M. Mándity, Anasztázia Hetényi, Edit Wéber, Ferenc Fülöp: Sculpting beta-peptide foldamers via stereochemical patterning, 20th International Symposium on Chirality, Geneva, Switzerland, July, 6-9, 2008. Abstr.: O11-2, p. 92, 2008
István Mándity, Edit Wéter, Tamás A. Martinek, Gábor K. Tóth, Elemér Vass, Ferenc Fülöp: Building beta-peptide foldamers via stereochemical LEGO approach, 30th European Peptide Symposium, Helsinki, Finnország, 2008. augusztus 31-szeptember 5. Abstr.: P20121-021, p. 86, 2008
Martinek Tamás, Fülöp Ferenc: Peptid-foldamerek “gépi kódja”: de novo hélixtervezés sztereokémiai mintázatokkal, MTA Magyar Tudomány Ünnepe: Molekulák térben és időben Budapest, 2008. november 11., 2008
Zsolt Szakonyi, Tamás A. Martinek, Ferenc Fülöp: Regio- and stereoselective synthesis of the enantiomers of apopinane-based beta-amino acids, 20th International Symposium on Chirality, Geneva, Switzerland, July, 6-9, 2008, P-157, 2008
Szakonyi Zsolt, Martinek A. Tamás, Fülöp Ferenc: Monoterpén-vázas eredetű béta-aminosav származékok előállításai és átalakításai, Vegyészkonferencia, Hajdúszoboszló, 2008. június 19-21. O-3., 2008
Szakonyi Zsolt, Martinek A. Tamás, Fülöp Ferenc: Természetes eredetű beta-aminosav származékok előállításai és alkalmazásai, Gyógyszerkémiai és Gyógyszertechnológiai Szimpózium’2008, Zalakaros, 2008. szeptember 29 – 30, 2008
Anasztázia Hetényi, Gábor K. Tóth, Csaba Somlai, Elemér Vass, Tamás A. Martinek, Ferenc Fülöp: Synthesis and structure of hydrazino-peptides, XII. Blue Danube Symposium on Heterocyclic Chemistry Tihany, 2007. június 10-13. Abstr.: PO-31, p. 80, 2007
Mándity István, Martinek Tamás, Tóth K. Gábor, Fülöp Ferenc: Alternáló kiralitású norbornénvázas beta-peptidek önrendeződésének és asszociációjának vizsgálata, Centenáriumi Vegyészkonferencia, Sopron, 2007. május 29-június 1. Abstr.: SZ-P-35, 353. old., 2007
Anasztázia Hetényi, Gábor K. Tóth, Csaba Somlai, Elemér Vass, Tamás A. Martinek; Ferenc Fülöp: Stabilisation of Peptide Foldamers in an Aqueous Medium by Incorporation of Azapeptide Building Blocks, Chem. Eur. J. 15, 10736 – 10741 (2009), 2009
Zsolt Szakonyi, Reijo Sillanpää, Ferenc Fülöp: Synthesis of conformationally constrained tricyclic beta-lactam enantiomers through Ugi four-centre three-component reactions of a monoterpene-based β-amino acid, Mol. Div. DOI: 10.1007/s11030-009-9143-y, 2009
Martinek Tamás: Távol a homokiralitástól avagy a peptidomimetikumok önrendeződése, Magyar Tudomány 7, 782-787 (2009), 2009
Tamás Martinek: Stereochemical control over the foldamer structures (invited, plenary), FOLDAMERS: from design to protein recognition, Bordeaux, France, 2010. január 25-28., 2009




 

Events of the project

  
2020-01-30 11:02:10
Kutatóhely váltás
A kutatás helye megváltozott. Korábbi kutatóhely: Gyógyszeranalitikai Intézet (Szegedi Tudományegyetem), Új kutatóhely: Orvosi Vegytani Intézet (Szegedi Tudományegyetem).
2017-08-25 13:40:49
Kutatóhely váltás
A kutatás helye megváltozott. Korábbi kutatóhely: Gyógyszerkémiai Intézet (Szegedi Tudományegyetem), Új kutatóhely: Gyógyszeranalitikai Intézet (Szegedi Tudományegyetem).



Back »