Intrinsically disordered proteins: extension of the structure-function paradigm  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
71582
Type NK
Principal investigator Tompa, Péter
Title in Hungarian Rendezetlen fehérjék: a szerkezet-funkció paradigma kiterjesztése
Title in English Intrinsically disordered proteins: extension of the structure-function paradigm
Keywords in Hungarian rendezetlen fehérje, szerkezet nélküli fehérje, szerkezet-funkció paradigma
Keywords in English intrinsically disordered protein, intrinsically unstructured protein, structure-function paradigm
Discipline
Structural biology (crystallography and EM) (Council of Medical and Biological Sciences)50 %
Biophysics (e.g. transport mechanisms, bioenergetics, fluorescence) (Council of Medical and Biological Sciences)30 %
Ortelius classification: Molecular biophysics
Bioinformatics (Council of Medical and Biological Sciences)20 %
Panel Molecular and Structural Biology and Biochemistry
Department or equivalent Institute of Enzymology, BRC, Hungarian Academy of Sciences
Participants Ágoston, Bianka
Bokor, Mónika Zsuzsanna
Csizmók, Veronika
Hegyi, Hedvig
Kalmár, Lajos
Kardos, József
Kovács, Sándor Dénes
Málnási Csizmadia, András
Némethné Szabó, Beáta
Ságiné Házy, Eszter
Tompa, Kálmán
Starting date 2008-04-01
Closing date 2011-10-31
Funding (in million HUF) 71.000
FTE (full time equivalent) 13.18
state closed project
Summary in Hungarian
Összefoglalás (1500)

A klasszikus szerkezet-funkció paradigma szerint a fehérjék funkciójához jól definiált térszerkezetre van szükség. Az közelmúlt megfigyelési azonban arra figyelmeztetnek, hogy ez az összefüggés nem általános, bizonyos fehérjék natív körülmények között sem rendelkeznek kitüntetett térszerkezettel (IDPk). A rendezetlen fehérjék nagy száma és funkcionális fontossága a szerkezet-funkció paradigma újragondolását igényli.
Jelen pályázat célja az IDPk szerkezete és funkciója közötti összefüggések feltárása bioinformatikai és kísérletes megközelítések kombinálásával, amely lényegében közelebb visz a szerkezet-funkció paradigma kiterjesztéséhez. Vizsgálataink során a következő kérdésekre keressük a választ:

1. a rendezetlenség, chaperon kötés és in vivo életidő kapcsolata
2. a rendezetlenség szerepe kromoszómális transzlokációk révén létrejövő fehérjékben
3. a rendezetlenség szerepe a multifunkcionalitás (moonlighting) jelenségében
4. a rendezetlen fehérjék funkcióinak rendszerezése és elhelyezése a GO osztályozási rendszerben
5. IDPk kötődési mechanizmusának vizsgálata Fi-érték analízis segítségével
6. rendezetlen növényi stressz-fehérjék chaperon hatásának jellemzése
7. riboszomális fehérjék kettős (protein- és RNS-) chaperone hatásának jellemzése
8. IDPk extrém magas makromolekula koncentráció jelenlétében történő szerkezeti vizsgálata
9. fehérjék hidratációs viszonyai és amiloid képzése közötti kapcsolat vizsgálata
10. az IDPk proteaszoma általi degradációjának szerkezeti háttere
Summary
The classical structure-function paradigm has stated that a well-defined 3D structure is the prerequisite of protein function. A recent surge of papers, however, cautions that this view is not generally true: many proteins or regions of proteins are intrinsically disordered (IDPs), under native conditions fully compatible with function. High proportions and functional importance of structural disorder in proteomes demands the structure-function paradigm to be re-assessed.
The proposed work addresses the structure-functional relationship of disordered proteins by a combination of bioinformatic and experimental methods. We intend to address the following questions:

1. the role of disorder and chaperone binding in the in vivo half-lives of IDPs
2. correlation of disorder with chromosomal translocations
3. the role of disorder in multi-functionality of proteins (moonlighting)
4. incorporating the unusual functions of IDPs in the Gene Ontology (GO) functional classification system
5. extension of the Phi-value analysis to the induced folding process of IDPs
6. studying the chaperone activity of disordered plant stress-proteins
7. study of the dual (protein- and RNA-) chaperone activity of ribosomal proteins
8. structural status of IDPs under extremely high macromolecular concentrations (crowding)
9. hydration properties of proteins and their transition to the amyloid state
10. structural determinants of ribosomal degradation of IDPs




 

Final report

  
Results in Hungarian
Kísérletes eredmények: Rendezetlen chaperonok hatása, a riboszomális fehérjék kettős chaperone hatásának kimutatása. A rendezetlen fehérjék ellenállnak a hideg-denaturációnak. A rendezetlen fehérjéknek egyedi a hidratációja. Rendezetlenség kimutatása liofilizált mintákból. A rendezetlenség korrelál a kromoszómális transzlokációval. Az állványfehérjéknek magas a rendezetlensége. Új NMR technika a rendezetlen fehérjék elemzésére. Az ERD14 NMR jelhozzárendelése és szerkezeti-dinamikai jellemzése. Az androgén receptor rendezetlen régiójának hossza kapcsolatban van a kognitív képességekkel. A rendezetlen fehérjék crowding körülmények között sem tekerednek fel. Elméleti megfigyelések: Kötött állapotban megfigyelhető rendezetlenség (bolyhsosság) elemzése, a domén koncepció kiterjesztése a rendezetlenségre, az amiloidokban mutatkozó rendezetlenség leírása. Bioinformatikai eredmények: A hipertermofil baktériumokban a rendezetlenség aránya alacsony. Az alternatív splicing során kialakuló kettős kódolású szakaszokról átíródó fehérjék rendezetlensége teszi lehetővé az alternatív fehérjék létét. A rendezetlenség közvetlen kapcsolatban van a fehérje funkciójával, így harmadlagos szerkezeti elemnek tekinthető. Predikciós módszer kidolgozása az alternatív splicing során létrejövő fehérje életképességének megállapítására. A poty-vírus VPg sokféle funkcióban vesz részt, köszönhetően szerkezeti flexibilitásának. Egyéb eredmények: Review a rendezetlenség kutatásának új szakaszáról.
Results in English
Experimental results: Study of the disordered chaperones, the determination of the double chaperone effect of ribosomal proteins, resistance of the IDPs to cold denaturation. Determination of the unique hydration of IDPs. Determination of protein disorder from lyophilized samples. Protein disorder correlates with chromosomal translocation. Scaffold proteins contain a high level of structural disorder. Designing a new NMR method for the study of IDPs. Assignation of NMR signals of ERD14 and its structural-dynamics characterization. The observation that the length of the disordered region of androgen receptor is related to cognitive capabilities. IDPs remain unfolded even under crowding conditions. Theoretical observations: Analysis of disorder in the bound form (fuzziness), extending the domain concept to IDPs, description for disorder in amyloids. Bioniformatical results: Observation of low levels of disorder in hyperthermophil bacteria. Alternative protein forms are able to evolve because of the disordered nature of the transcripts of dual coding sequences, that result from alternative splicing. Disorder is in intimate connection to function, thus it should come under the category of tertiary structural elements. Designing a prediction method to determine the viability of a protein from an alternative splice event. The VPg protein of poty virus possesses many different functions, thanks to its structural flexibility. Other results: Review of the new era of disorder research.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=71582
Decision
Yes





 

List of publications

  
Bermel, W., Bertini, I., Csizmok, V., Felli, I.C., Pierattelli, R. and Tompa, P.: H-start for exclusively heteronuclear NMR spectroscopy: the case of unfolded proteins, J. Magn. Res., 2009
Hazy, E. and Tompa, P.: Limitations of induced folding in molecular recognition by intrinsically disordered proteins, Chem. Phys. Chem., 2009
Tompa, P.: Structural disorder in amyloid fibrils: its implication in dynamic interactions of proteins, FEBS J., 2009
Balázs, A., Csizmok, V., Buday, L., Rakács, M., Kiss, R., Bokor, M., Udupa, R., Tompa, K. and Tompa, P.: High levels of structural disorder in scaffold proteins as exemplified by a novel neuronal protein, CASK-interactive protein1, FEBS J., 2009
Hegyi, H., Buday, L. and Tompa, P.: High levels of structural disorder in scaffold proteins as exemplified by a novel neuronal protein, CASK-interactive protein1, PLoS Comput. Biol., 2009
Tompa, P.: Structure and Function of Intrinsically Disordered Proteins, CRC Press, a Taylor and Francis group, Inc., New York, San Francisco, 2009
Tompa, P., Kovacs, D.: Intrinsically disordered chaperones in plants and animals, Biochem. Cell Biol., 2010
Burra, P. V, Kalmar, L., Tompa, P.: Reduction in structural disorder and functional complexity in the thermal adaptation of prokaryotes, PLoS One, 2010
Kovacs, E., Tompa, P., Liliom, K., Kalmar, L.: Dual coding in alternative reading frames correlates with intrinsic protein disorder, Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 2010
Tompa, K., Bánki, P., Bokor, M., Kamasa, P., Rácz, P., Tompa, P.: Hydration Water/Interfacial Water in Crystalline Lens, Exp. Eye Res., 2010
Tompa, P., Kalmar, L.: Power-law distribution defines structural disorder as a structural element directly linked with function, J. Mol. Biol., 2010
Buday, L., Tompa, P.: Functional classification of scaffold proteins and related molecules, FEBS J., 2010
Buday, L, Tompa, P.: Accessory proteins in signal transduction: scaffold proteins and beyond, FEBS J., 2010
Hegyi, H., Kalmar, L., Horvath, T., Tompa, P.: Verification of alternative splicing variants based on domain integrity, truncation length and intrinsic protein disorder, Nucleic Acids Res., 2011
Rantalainen, K. I., Eskelin, K., Tompa, P., Mäkinen, K.: Structural flexibility allows the functional diversity of potyviral genome-linked protein VPg, J. Virology., 2011
Szalainé Ágoston, B., Kovács, D., Tompa, P., Perczel, A.: Full backbone assignment and dynamics of the intrinsically disordered dehydrin ERD14, Biomol NMR Assign., 2011
Tompa, P.: Unstructural biology coming of age, Curr. Opin. Struct. Biol., 2011
Kiss, R., Bozoky, Z., Kovács, D., Róna, G., Friedrich, P., Dvortsák, P., Weisemann, R., Tompa, P. and Perczel, A.: Calcium-induced tripartite binding of intrinsically disordered calpastatin to its cognate enzyme, calpain, FEBS Lett., 2008
Fuxreiter, M., Tompa, P., Simon, I., Uversky, V.N. Hansen, J.C., Asturias, F.J.: Malleable machines take shape in transcriptional regulation, Nature Chem. Biol., 2008
Csizmok, V., Felli, I., Tompa, P., Banci, L. and Bertini, I.: Structural and dynamic characterization of intrinsically disordered human securin by NMR, J. Am. Chem. Soc., 2008
Kovacs, D., Agoston, B., and Tompa, P.: Disordered plant LEA proteins as molecular chaperones, Plant Sign. Behav., 2008
Tantos, A., Friedrich, P. and Tompa, P.: Cold stability of intrinsically disordered proteins, FEBS Lett., 2009
Kovacs, D., Rakacs, M., Agoston, B., Lenkey, K., Semrad, K., Schroeder, R. and Tompa, P.: Janus chaperones: assistance of both RNA- and protein folding by ribosomal proteins, FEBS Lett., 2009
Tompa, K., Bánki, P., Bokor, M., Kamasa, K., Lasanda, Gy. And Tompa, P.: Interfacial water at protein surfaces: wide-line NMR and DSC characterization of hydration in ubiquitin solutions, Biophys. J., 2009
Fuxreiter, M., Tompa, P.: Fuzzy interactome: the limitations of models in molecular biology, Trends Biochem. Sci., 2009
Tompa, P., Fuxreiter, M., Oldfield, C.J., Simon, I. Dunker, A.K. and Uversky, V.N.: Close encounters of the third kind: disordered domains and the interactions of proteins, BioEssays, 2009
Kovacs, D. Vassos, E., Liu, X., Sun, X., Hu, J., Breen, B., Tompa, P., Collier, D.A. and Li, T.: The androgen receptor gene is associated with cognitive performance in healthy individuals from China, Psychoneuroendocrinology, 2009



Back »