Neuropeptidergic control of stress-related behavior including anxiety-related behavior by arginine vasopressin and oxytocin: studies employing the model organism Brattleboro rat  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
71629
Type NN
Principal investigator Zelena, Dóra
Title in Hungarian A stressz-függő viselkedés (szorongás) vazopresszinerg és oxytocinerg kontrollja: vizsgálatok Brattleboro patkányok felhasználásával
Title in English Neuropeptidergic control of stress-related behavior including anxiety-related behavior by arginine vasopressin and oxytocin: studies employing the model organism Brattleboro rat
Keywords in Hungarian vazopresszin, oxitocin, Brattleboro patkány, szorongás, stressz-függő magatartás
Keywords in English vasopressin, oxytocin, Brattleboro rat, anxiety-related behavior
Discipline
Analysis, modelling and simulation of biological systems (Council of Medical and Biological Sciences)70 %
Endocrinology (Council of Medical and Biological Sciences)15 %
Ortelius classification: Endocrinology
Neurology, cerebrovascular disorders, psychiatry and mental health (Council of Medical and Biological Sciences)15 %
Ortelius classification: Neurology, Psychiatry
Panel Genetics, Genomics, Bioinformatics and Systems Biology
Department or equivalent Laboratory of Behavioural and Stress Studies (Institute of Experimental Medicine)
Participants Barna, István
Klausz, Barbara
Mergl, Zsuzsanna
Pintér, Ottó
Starting date 2008-04-01
Closing date 2012-03-31
Funding (in million HUF) 25.060
FTE (full time equivalent) 3.63
state closed project
Summary in Hungarian
Számos eredmény utal a strukturálisan hasonló neuropeptidek, az arginin vazopresszin (AVP) és az oxytocin (OXT) szorongásban, szorongáshoz kapcsolt betegségekben való fontos szerepére. Ebből a szempontból mindkét neuropeptidnek a neuromodulátor és nem a neurotranszmitter szerepe tűnik lényegesnek. Feltételezések szerint a nucleus paraventricularis hypothalami (PVN) magnocelluláris sejtjeinek sejttestéből és denditreiből ürülő AVP és OXT elér limbikus agyterületeket is, beleértve a szeptumot, és ezáltal befolyásolja a bejövő ingerek érzelmi értékelését. Jelen pályázatunk célja a PVN-ből származó AVP és OXT neuromodulátor szerepének vizsgálata AVP hiányos Brattleboro állatok segítségével. Előzetes adataink arra utalnak, hogy ezek az állatok csökkent szorongás-függő magatartási formát mutatnak az emelt keresztpalló tesztben. A PVN-ből ürülő AVP moduláló szerepének tisztázásához az élethosszig AVP hiányos Brattleboro állatok PVN-jébe mikrodialízissel szintetikus AVP-t, illetve adenoasszociált AVP vektort juttatunk. A szeptumba egyidejűleg adott AVP antagonista segítségével tovább finomíthatjuk a neuropeptidek magatartási hatása szempontjából fontos agyterületeket. A javasolt vizsgálatok egy részére Budapesten (mikrodialízis és plazma gyűjtés, magatartási vizsgálatok, adenovirus kezelés) más részére Magdeburgban kerülne sor (immunohisztokémia, in situ-hibridizáció, plazma és microdialízis minták mérése).
Summary
Recent studies suggest that the structurally related neuropeptides arginine-vasopressin (AVP) and oxytocin (OXT) contribute substantially to anxiety and anxiety-related disorders. In this context, the signal function of both neuropeptides as neuromodulators rather than neurotransmitters seems to play an outstanding role. Released from somata and dendrites of magnocellular neurons within the hypothalamic paraventricular nucleus (PVN) AVP and OXT have been suggested to reach other limbic brain areas including septum and – via that way – alter the emotional evaluation of incomming stimuli. The present project is aimed at investigating the neuromodulatory role of AVP and OXT originating from the PVN using AVP deficient Brattleboro rats. Preliminary data suggest that these animals show a reduced anxiety-related behavior on the elevated plus-maze. To reveal a modulatory action of intra-PVN released AVP on this altered behavior, we propose to compensate for the congenital absence of AVP in this nucleus by microdialysis administration of the synthetic peptide to simulate AVP release within the septum and PVN as well as by treatment with adeno-associated vector to rescue PVN AVP production. Simultaneous administration of an AVP receptor antagonist into the septum will help to further characterize the area(s) of the behaviorally relevant neuropeptide action. The proposed experiments will be partly performed in Budapest (microdialysis and plasma sampling, behavioral testing, adenoviral treatment) and Magdeburg (immunohistochemitry, in situ-hybridization, plasma and microdialysis sample assay).




 

Final report

  
Results in Hungarian
A modern társadalmakat gazdaságilag leginkább sújtó betegségek közül a stresszel kapcsolatba hozható szorongás és a depresszió előfordulása kiemelkedő. A stressz-tengely szabályozásában betöltött fontos szerepéből kiindulva a vazopresszin (AVP) fontos az érzelmi zavarok kialakulásában is. Kísérleteiben a nucleus paraventricularis hypothalami (PVN) sejtjeiből ürülő AVP neuromodulátor szerepét vizsgáltuk stresszben és ezzel kapcsolatos érzelmi zavarokban. Modellállatként természetes mutációval AVP hiányossá vált Brattleboro patkányokat használtunk. A kutatásainkat az alapkérdést befolyásoló egyéb tényezők vizsgálatára is kiterjesztettük. Kimutattuk, hogy az AVP felnőtt állatban stressz-függő módon járul hozzá a adrenokortikotropin (hipofízeális stressz-komponens) elválasztáshoz, míg a perinatális korban szabályozó szerepe elsődleges. Ugyanakkor, a stressz-tengely hipofízeális és mellékvese komponenseinek szintje disszociál, azaz a glukokortikoid elválasztást ismeretlen faktorok is szabályozzák. A stressz-során a PVN-ben parakrin módon ürülő AVP elősegíti a stressz-tengely kiindulási állapotba való visszatérését. A Brattleboro patkányok csökkent stressz-reaktivitásukkal összhangban kevésbé depressziós fenotípust mutatnak centrális támadásponttal. Vizsgálataink a szervezetben zajló stressz-folyamatok szabályozásának jobb megértéséhez vittek közelebb. Eredményeinket számos nemzetközi konferencián, 20 nemzetközi folyóirat cikkben és 4 könyvfejezetben ismertettük.
Results in English
In modern societies the prevalence of stress-induced anxiety and depression is increasing. Based upon the important regulatory role of vasopressin (AVP) in stress-axis, its prominent role in the development of emotional disorders could be also supposed. Our goal was to examine the neuromodulatory role of AVP, released from the paraventricular nucleus of the hypothalamus (PVN), in stress and related psychopathologies. As a model animal we used naturally AVP mutant Brattleboro rats. The research was extended to the examination of other related processes. We showed that in adult animals AVP had stress-dependent contribution to the adrenocorticotropin (hypophyseal stress component) release, while it was the primary regulator during the perinatal period. However, the hypophyseal and adrenal level of the stress-axis were dissociated, thus glucocorticoid secretion could be regulated by unknown factors as well. The AVP, released in a paracrine manner from the PVN, promoted the return of the stress hormone levels to the initial state. In accordance with reduced stress reactivity Brattleboro rats showed less depressive-like phenotype based on a central effect. Our studies added details to the regulation of stress processes and related psychopathologies. We presented the results on many international conferences, in 20 peer-reviewed international journals and 4 book-chapters.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=71629
Decision
Yes





 

List of publications

  
Domokos A, Mergl Z, Barna I, Makara GB, Zelena D: Congenital vasopressin deficiency and acute and chronic opiate effects on hypothalamo-pituitary-adrenal axis activity in Brattleboro rats., J Endocrinol. 196:113-21 (2008), 2008
Zelena D, Barna I, Csabai K, Orlando GF, Makara GB, Engelmann M.: Response of the adrenomedullary system to early postnatal stress in the Brattleboro rat., Ann N Y Acad Sci. 1148:456-61., 2008
Zelena, D.: The Role of Vasopressin in Affective Disorders: Possible Targets of Intervention., Central Nervous System Agents in Medicinal Chemistry 8:275-285, 2008
Bundzikova J., Pirnik Z., Zelena D., Mikkelsen JD., Kiss A.: α2–adrenergic stimulation of oxytocinergic neurons in the hypothalamic magnocellular neurons is influenced by its antagonists in Brattleboro rats., Cell Mol Neurobiol 29(6-7):1015-23., 2009
Zelena, D., Langnaese, K., Domokos, A., Pintér, O., Landgraf, R., Makara, G.B. Engelmann, M.: Vasopressin administration into the PVN normalizes plasma oxytocin and corticosterone levels in Brattleboro rats, Endocrinology 150(6):2791-8., 2009
Barna I, Csabai K, Makara GB, Zelena D.: Cannabinoid-mediated regulation of the hypothalamo-pituitary-adrenal axis in rats: age dependent role of vasopressin, Endocr Regul. 43(1):13-21., 2009
Zelena D , Mergl Zs, Makara GB: Postnatal development in vasopressin deficient Brattleboro rats with special attention to the hypothalamo-pituitary–adrenal axis function: the role of maternal genotype, Int. J. Devl Neuroscience 27: 175–183, 2009
Zelena D, Domokos A, Jain S, Jankord R, Filaretova L.: The stimuli-specific role of vasopressin in the hypothalamo-pituitary-adrenal axis response to stress., J Endocrinol. 202(2):263-78., 2009
Zelena D: Yin-Yang Neuropeptides In Depression, Frontiers in Neuroscience 3:251-252, 2009
Zelena D, Jain SK: Oxytocin and Vasopressin in Stress and Stress-Related Diseases: Yin/Yang Counterpairs or Substitutes?, In: Handbook of oxytocin research, Chapter 1., p1-34, 2009
Adori C, Zelena D, Tímár J, Gyarmati Z, Domokos A, Sobor M, Fürst Z, Makara G, Bagdy G.: Intermittent prenatal MDMA exposure alters physiological but not mood related parameters in adult rat offspring., Behav Brain Res. 206(2):299-309., 2010
Szemerszky R, Zelena D, Barna I, Bárdos G.: Stress-related endocrinological and psychopathological effects of short- and long-term 50Hz electromagnetic field exposure in rats., Brain Res Bull. 81(1):92-9., 2010
Zelena D, Filaretova L.: Age-dependent role of vasopressin in susceptibility of gastric mucosa to indomethacin-induced injury., Regulatory Peptides 161(1-3):15-21., 2010
Bundzikova J, Pirnik Z, Zelena D, Mikkelsen JD, Kiss A.: The alpha(2)-adrenoceptors do not modify the activity of tyrosine hydroxylase, corticoliberine, and neuropeptide Y producing hypothalamic magnocellular neurons in the Long Evans and Brattleboro rats, J Physiol Pharmacol. Aug;61(4):391-8., 2010
Varga J, Domokos A, Barna I, Jankord R, Bagdy G, Zelena D.: Lack of vasopressin does not prevent the behavioural and endocrine changes induced by chronic unpredictable stress., Brain Res Bull 84:45-52., 2011
Zelena D, Barna I, Pintér O, Klausz B, Varga J, Makara GB.: Congenital absence of vasopressin and age-dependent changes in ACTH and corticosterone stress responses in rats., Stress 14(4):420-30, 2011
Zelena D, Jain SK: Another Side of the Antidiuretic Hormone, Vasopressin: Its Role in Stress Regulation, Journal of Experimental Sciences Vol. 1, No9, 2011
Pintér O., Domokos Á., Mergl Zs., Mikics É. and Zelena D.: Do stress hormones connect environmental effects with behavior in the forced swim test?, Endocrine Journal 58(5):395-407, 2011
Sterrenburg L, Borch A, Peeters BW, Pintér O, Zelena D, Roubos EW, Kozicz T.: Acute ether stress differentially affects corticotropin-releasing factor and urocortin 1 in the Brattleboro rat., Brain Res. 1398:21-9., 2011
Zelena, D., Pintér, O., Langnaese, K., Richter, K., Landgraf, R., Makara, G.B., Engelmann, M.: Oxytocin in Brattleboro rats: Increased synthesis is contrasted by blunted release from supraoptic nucleus neurons., Endocrinology közlésre beküldve, 2012
Balázsfi, D., Klausz, B., Pintér, O., Kovács, K.B., Engelmann, M., Zelena, D.: Depressive-like behavior of vasopressin-deficient Brattleboro rat is due to its regulatory role in the central nervous system., közlés alatt, 2012
Fodor A, Klausz B, Pintér O, Daviu N, Rabasa C, Rotllant D, Balazsfi D, Kovacs KB, Nadal R, Zelena D.: Maternal neglect with reduced depressive-like behavior and blunted c-fos activation in Brattleboro mothers, the role of central vasopressin, Hormones and Behavior közlésre beküldve, 2012
Makara GB, Varga J, Barna I, Pintér O, Klausz B, Zelena D: The vasopressin deficient Brattleboro rat: Lessons for the hypothalamo-pituitary-adrenal axis regulation., Cellular and Molecular Neurobiology in press, 2012
Zelena, D.: Vasopressin in health and disease with a focus on affective disorders,, Central Nervous System Agents in Medicinal Chemistry in Press, 2012
Zelena D., Makara GB.: The role of adrenocorticotropin beyond the glucocorticoid horizon,, Nova Publisher, In Advances in Medicine and Biology, Vol. 43. Chapter III., 2012
Zelena D., Morozova OYu., Filaretova LP.: Age-dependent role of vasopressin in susceptibility of gastric mucosa to indomethacin-induced injury., Cell/Tissue Injury and Cytoprotection/ Organoprotection in the Gastroinstestinal Tract - Mechanisms, Prevention & Treatment, Karger, 2012
Zelena D.: Co-regulation and epigenetic dysregulation in schizophrenia and bipolar disorder, J. Minarovits and H.H. Niller (eds.), Patho-Epigenetics of Disease, Springer Science+Business Media New York, 2012




 

Events of the project

  
2010-12-03 13:41:23
Résztvevők változása
2009-10-12 15:27:57
Kiegészítő támogatás beolvasztása



Back »