Domino transition metal-catalysed ketene formation — cycloaddition reactions leading to beta-lactams. Synthetic and theoretical aspects.  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
71906
Type NK
Principal investigator Skodáné Földes, Rita
Title in Hungarian Béta-laktámokhoz vezető dominó reakció: átmenetifém-katalizált ketén képződés és cikloaddíció szintetikus és elméleti vizsgálata
Title in English Domino transition metal-catalysed ketene formation — cycloaddition reactions leading to beta-lactams. Synthetic and theoretical aspects.
Keywords in Hungarian átmenetifém-karbonil komplexek, elméleti számítások, reakciómechanizmus, béta-laktámok, helyettesített ferrocének, szteroidok
Keywords in English transition metal-carbonyl complexes, theoretical studies, reaction mechanisms, beta-lactams, substituted ferrocenes, steroids
Discipline
Physical Chemistry and Theoretical Chemistry (Council of Physical Sciences)65 %
Ortelius classification: Quantum chemistry
Organic, Biomolecular, and Pharmaceutical Chemistry (Council of Physical Sciences)35 %
Ortelius classification: Organometallic chemistry
Panel Chemistry 1
Department or equivalent TTK Szerves Kémia Szintézis és Katalízis (University of Pannonia)
Participants Balogh, János
Fördős, Eszter
Kégl, Tamás
Kuik, Árpád
Ungvári, Neszta
Ungváry, Ferenc
Starting date 2008-04-01
Closing date 2012-03-31
Funding (in million HUF) 26.898
FTE (full time equivalent) 10.75
state closed project
Summary in Hungarian
A projekt keretében új módszert kívánunk kidolgozni kedvező biológiai hatással rendelkező béta-laktámok szintézisére, melynek során az első lépésben képződő reaktív intermedier egy következő lépésben, dominó reakcióban továbbalakul. A szintézisút alkalmazása a hozam növekedéséhez, a költségek és a veszteségek csökkenéséhez vezethet. Az első lépés — diazo vegyületek átmenetifém-katalizált karbonilezése — keténszármazékok képződését eredményezi, melyek iminek jelenlétében cikloaddíciós reakcióban alakulnak tovább és vezetnek a termékekhez. Tervezzük az intermedier kobalt-komplexek elkülönítését és részletes spektroszkópiai vizsgálatát a reakciókörülmények optimálása céljából. A reagensek szerkezetének a reakcióra gyakorolt hatását kombinatorikus kémiai módszerekkel kívánjuk tanulmányozni.
A kísérletekkel párhuzamosan kvantumkémiai módszerek alkalmazásával vizsgáljuk mind a keténképződés, mind az ezt követő reakció mechanizmusát, ezzel segítjük a szintetikus kísérletek tervezését. A legígéretesebbnek talált dominó reakciók segítségével ferrocén—béta-laktám, illetve szteroid—béta-laktám konjugátumokat kívánunk előállítani. A reakciópartnerként alkalmazott ferrocenil-iminek és szteroidok lehetővé teszik diasztereoszelektív reakciók végrehajtását, ezáltal a szelektivitást befolyásoló tényezők felderítését.
A pályázatban foglaltak eredményeként új szintetikus módszer kidolgozására, új — várhatóan kedvező biológiai hatással rendelkező — vegyületek szintézisére, valamint már ismert származékok előnyösebb előállítására nyílik lehetőség.
Summary
Research directed to the discovery of new reactions leading to beta-lactams of potential biological use is outlined. This work will involve generation of reactive species that are used and consumed in consecutive reaction sequence like cascading domino's. The advantages of this synthetic strategy are: improved yield, reduced cost, and less material waste. The first step will be based on transition metal-catalysed carbonylation of diazo compounds. This will be followed by cycloaddition of the ketenes produced by direct reaction with imines. Detailed synthetic and spectroscopic investigation of the intermediate cobalt complexes will be carried out to optimise reaction conditions. The effects of the structures of the reagents on the domino reactions will be determined using combinatorial chemistry techniques.
High level computational methods will be done in parallel to experiments to guide, interpret, and suggest new avenues. The mechanism of the ketene forming reaction as well as subsequent reactions yielding the desired beta-lactams will be investigated. The role of transition metals and various ligands governing the outcome of the reaction will be examined. The most promising domino reactions will be used for the synthesis of ferrocenyl or steroidal beta-lactam conjugates. Substituted ferrocenyl imines and steroidal compounds offer the potential for diastereoselective reactivity. The use of imines of different structure will help to clarify the factors governing diastereoselectivity.
Results of this project have the potential to lead to development of new synthetic approaches to beta-lactams, discovery of new compounds for biological testing, and improved methods for production of existing pharmaceuticals.




 

Final report

  
Results in Hungarian
Reakciókinetikai, spektroszkópiai és elméleti kémiai számítási módszerekkel tisztáztuk a kobalt-katalizált etil-diazoacetát karbonilezés mechanizmusát. Kvantumkémiai számításokkal vizsgáltuk diazometán és etil-diazoacetát reakcióját nikkel-tetrakarbonil és Ni(CO)3(PH3) komplexekkel. Vizsgáltuk a HM(CO)2Cp komplexek szerkezetét (M=Mo, W) és trimetilszilil-diazometánnal történő reakcióját. A foszfántartalmú kobalt-komplex heterogenizálásával aktív és többször felhasználható katalizátort fejlesztettünk ki. Az etil-diazoacetát alkil-szubsztituált iminek jelenlétében megvalósítható karbonilezésével egyreakcióedényes β -laktám szintézist dolgoztunk ki. Ferrocéntartalmú iminek reakciójában a β -laktám képződés mellett vagy helyett gyűrűnyitást tapasztaltunk. Ily módon új 2-(1-ferrocenil-metilidén)-malonsav- vagy tetrahidro-4(1H)-pirimidinon származékokat állítottunk elő jó hozammal. Javaslatot tettünk a reakciók mechanizmusára. Megállapítottuk, hogy 2-szubsztituált ferrocénszármazékok alkalmazásával a gyűrűnyitás megakadályozható. Az oldalláncban β-laktámot tartalmazó szteroidokat állítottunk elő palládium-katalizált karbonilezés alkalmazásával. Változatos szerkezetű egyéb heterociklusos szteroidokat és ferrocénszármazékokat is szintetizáltunk homogén katalitikus reakciók felhasználásával. Egyes szteránvázas kiindulási vegyületek szintézise kapcsán vizsgáltuk epoxi-szteroidok gyűrűnyitását ionfolyadékokban és a vizsgálatokat kiterjesztettük többféle nukleofil reakciópartnerre.
Results in English
Mechanism of cobalt-catalysed carbonylation of ethyl diazoacetate has been clarified by detailed kinetic and spectroscopic investigations and quantum chemical calculations. Reactions of diazomethane and ethyl diazoacetate with Ni(CO)4 or Ni(CO)3(PH3) were investigated by means of DFT calculations. Structure of a HM(CO)2Cp (M=Mo, W) complexes and their reactions with trimethylsilyl-diazomethane were investigated. By the heterogenization of a phosphane containing cobalt complex, a supported, reusable catalyst was obtained and used succesfully in the domino reaction.. A one-pot reaction was developed for the synthesis of β –lactams. In case of ferrocene-substituted compounds, lactam ring-opening was observed and 2-(1-ferrocenyl-methylidene)-malonic acid derivatives or tetrahidro-4(1H)-pirimidinones were obtained in good yields. The reaction mechanisms were clarified by experimental and theoretical investigations. It was proved that ring-opening can be hindered by the use of 2-substituted ferrocene derivatives. New steroid-β-lactam hibrids have been obtained by palladium-catalysed carbonylation. Various other new steroids and ferrocene derivatives with heterocyclic moieties have been synthesised by homogeneous catalytic reactions. Related to the synthesis of some of the steroidal substrates, ring-opening of steroidal epoxides in ionic liquids, in the presence of various nucleophilic reagents, was investigated.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=71906
Decision
Yes





 

List of publications

  
G. C. Fortman, D. Isrow, J. E. McDonough, P. von Rague Schleyer, H. F. Schaefer III, B. Scott, G. J. Kubas, T. Kégl, F. Ungváry, C. D. Hoff: Kinetic and Thermodynamic Studies of the Reactivity of Trimethylsilyldiazomethane with HMo(CO)3(C5R5), (R = H, Me). Estimation of the Mo-N2CH2SiMe3 Bond Strength and Expe, Organometallics, 27, 4873-4884, 2008
J. Balogh, R. Skoda-Földes, K. Vazdar, I. Habuš: Synthesis of new steroid-β-lactam hybrids via palladium-catalyzed aminocarbonylation, J. Organomet. Chem. 703, 51-55, 2012
K. Fehér, J. Balogh, Z. Csók, T. Kégl, L. Kollár, R. Skoda-Földes: Synthesis of ferrocene-labeled steroids via copper-catalyzed azide-alkyne cycloaddition. Reactivity difference between 2β-, 6β- and 16β-azido-androstanes, Steroids http://dx.doi.org/10.1016/j.steroids.2012.04.005, 2012
E. Fördős, N. Ungvári, T. Kégl, L. Párkányi, G. Szalontai, F. Ungváry: Structure of Co2(CO)6(dppm) and Co2(CO)5(CHCO2Et)(dppm) (dppm = Ph2PCH2PPh2) and exchange reaction with 13CO: An experimental and computational study, Inorg. Chim. Acta, 361, 1832-1842, 2008
N. Ungvári, E. Fördős, T. Kégl, F. Ungváry: Reactions of triphenylphosphane-substituted ethoxycarbonylcarbene-bridged dicobalt carbonyl complexes with carbon monoxide or 13CO: An experimental and theoretical study, Inorg. Chim. Acta, 362, 1333-1342, 2009
E. Fördős, R. Tuba, L. Párkányi, T. Kégl, F. Ungváry: Application of the octacarbonyl dicobalt-catalyzed carbonylation of ethyl diazoacetate for the one-pot synthesis of N-tert-butyl-trans-1-ethoxycarbonyl-4-phenyl-b-lactam, Eur. J. Org. Chem., 1994-2002, 2009
N. Ungvári, E. Fördős, T. Kégl, F. Ungváry: Mechanism of the cobalt-catalyzed carbonylation of ethyl diazoacetate, Inorg. Chim. Acta, 363, 2016-2028, 2010
E. Takács, Z. Berente, V. Háda, S. Mahó, L. Kollár, R. Skoda-Földes: Synthesis of new steroidal derivatives by the reaction of steroid - amino acid conjugates with DCC. Unusual formation of steroidal imide derivatives, Tetrahedron, 65, 4659-4663, 2009
A. Bedekovits, L Kollár, T Kégl: Mechanistic investigation of platinum-catalysed hydroformylation of propene: A density functional study, Inorg. Chim. Acta, 363, 2029-2045, 2010
J. Balogh, T. Kégl, F. Ungváry, R. Skoda-Földes: Co2(CO)8 induced domino reactions of ethyl diazoacetate, carbon monoxide and ferrocenylimines leading to 2-(1-ferrocenyl-methylidene)-malonic acid derivatives, Tetrahedron Letters 50, 4727-4730, 2009
E. Takács, R. Skoda-Földes: Investigation of the effect of the ligand/palladium ratio on the catalytic activity of reusable palladium/phosphine/ionic liquid systems in aminocarbonylation of 17-iodo-, Letters in Organic Chemistry 6, 448-452, 2009
C. Fehér, A. Kuik, L. Márk, L. Kollár, R. Skoda-Földes: A two-step synthesis of ferrocenyl pyrazole and pyrimidine derivatives based on carbonylative Sonogashira coupling of iodoferrocene, J. Organomet. Chem. 694, 4036-4041, 2009
A Horváth, D. Frigyes, S. Mahó, Z. Berente, L. Kollár, R. Skoda-Földes: Facile synthesis of steroidal vicinal hydroxy-sulfides via the reaction of steroidal epoxides with thiols in the presence of an ionic liquid, Synthesis 4037-4041, 2009
T. Kégl, F. Ungváry: The cobalt-catalyzed ketene formation from diazoalkanes, Letters in Organic Chemistry, 7, 634-644, 2010
N. Ungvári, E. Fördős, J. Balogh, T. Kégl, L. Párkányi, F. Ungváry: Triphenylphosphane-modified cobalt-catalysts for the selective carbonylation of ethyl diazoacetate, Organometallics, 29, 3837-3851, 2010
C. Fehér, B. Urbán, L. Ürge, F. Darvas, J. Bakos, R. Skoda-Földes: Facile synthesis of 6-I-2,2'-di(OPiv)-1,1'-binaphthyl, key intermediate of high reactivity for selective Pd-catalyzed monofunctionalization of 1,1'-binaphthalene core, Tetrahedron Lett., 51, 3629-3632, 2010
R. Skoda-Földes, L. Kollár: Palladium-catalyzed aminocarbonylation reactions of iodoalkenes and iodoarenes, Lett. Org. Chem., 7 (8), 621-633, 2010
J. Balogh, T. Kégl, L. Párkányi, L. Kollár, F. Ungváry, R. Skoda-Földes: Synthesis of (E)-2-(1-ferrocenylmethylidene)malonic acid derivatives by a cobalt-catalyzed domino reaction of ethyl diazoacetate, carbon monoxide and ferrocenylimines, J. Organomet. Chem., 696, 1394-1403., 2011
C. Fehér, B. Urbán, L. Ürge, F. Darvas, J. Bakos, R. Skoda-Földes: Palladium-catalysed reactions of 6-halogeno-1,1'-binaphthyl derivatives. A detailed investigation of structure/reactivity and structure/selectivity relationships, Tetrahedron 67 (34), 6327-6333, 2011
A. Horváth, Á. Szájli, R. Kiss, J. Kóti, S. Mahó, R. Skoda-Földes: Ionic liquid promoted Wagner-Meerwein rearrangement of 16alpha,17alpha-epoxy androstanes and estranes, J. Org. Chem. 76 (15), 6048-6056., 2011
E. Szánti-Pintér, J. Balogh, Z. Csók, L. Kollár, Á. Gömöry, R. Skoda-Földes: Synthesis of steroid–ferrocene conjugates of steroidal 17-carboxamides via a palladium-catalyzed aminocarbonylation – Copper-catalyzed azide–alkyne cycloaddition reaction sequence, Steroids 26, 1377-1382, 2011
T. Kégl, R. Ponec, L. Kollár: Theoretical Insights into the Nature of Nickel-Carbon Dioxide Interactions in Ni(PH3)2(η2-CO2), J. Phys. Chem. A. 115, 12463-12473, 2011
B. Barcs, L. Kollár, T. Kégl: Density Functional Study on the Mechanism of Nickel-mediated Diazo Carbonylation, Organometallics közlésre elküldve, 2012
J. Balogh, Z. Csók, L. Párkányi, F. Ungváry, L. Kollár, R. Skoda-Földes: A new, three-component cobalt-catalysed domino reaction leading to ferrocenyl-tetrahydro-4(1H)-pyrimidinone derivatives, Tetrahedron közlésre elküldve, 2012
J. Balogh, R. Skoda-Földes: Transition-Metal Catalyzed Reactions in the Synthesis of Ferrocene Derivatives, pp. 107-147 in: Ferrocenes: Compounds, Properties and Applications (Ed.: E. S. Phillips) Nova Publishers, ISBN: 978-1-61761-880-2, 2011



Back »