Molecular pathomechanism of hyper-immunoglobulin E syndrome  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
72445
Type PD
Principal investigator Erdős, Melinda
Title in Hungarian A hyper-immunglobulin E szindróma molekuláris pathológiája
Title in English Molecular pathomechanism of hyper-immunoglobulin E syndrome
Keywords in Hungarian hyper-immunglobulin E szindróma, Tyk2, STAT3, interferon-gamma, toll-like receptor
Keywords in English hyper-immunoglobulin E syndrome, Tyk2, STAT3, interferon-gamma, toll-like receptor
Discipline
Haematology, immunology, thrombosis, infectious diseases (Council of Medical and Biological Sciences)100 %
Panel Clinical Medicine
Department or equivalent Department of Pulmonology (University of Debrecen)
Starting date 2008-04-01
Closing date 2011-04-30
Funding (in million HUF) 4.052
FTE (full time equivalent) 2.39
state closed project
Summary in Hungarian
A pályázatban leírt kutatómunka célja, hogy új tudományos eredményeket nyerjünk a hyper-immunglobulin E (HIGE) szindróma molekuláris pathomechanizmusáról. A kutatási programban vizsgálni kívánjuk az IL-12/IL-18/IFN-gamma aktivációs útvonal molekuláris sajátosságait HIGE szindrómás betegekben. További fontos célja a kutatómunkának a Magyarországon gondozott valamennyi beteg esetében a Tyk2 és STAT3 gének mutáció analízis vizsgálata. Tekintettel a Toll-like receptor (TLR) mediálta szignalizáció kiemelkedő szerepére a HIGE szindrómára jellegzetes Gram-pozitív mikróbák és gombák okozta fertőzésekkel szembeni immunvédekezésben, vizsgálni kívánjuk a TLR aktívációs utvonalak egy-egy jellemző molekulájának lehetséges kóroki szerepét is. A betegség pathomechanizmusának jobb megismerése immunterápiás perspektívákat nyithat és elősegítheti a fertőzések kialakulásának megelőzését és eredményes kezelését.
Summary
The major objective of this study is to gain insight into the pathomechanism of immune defects in hyper-immunoglobulin E syndrome (HIES). The investigations propose here are directed at understanding, characterizing, and evaluating the role of cytokines and genes involved in the IL-12/IL-18/IFN gamma axis. Our research also involve screening of Hungarian patients with HIES for Tyk2 and STAT3 mutations and investigation of cytokines of the IL-12/IL-18/IFN-gamma axis in the pathomechanism of HIES. Another objective of this study is to investigate whether genes of Toll-like receptor signaling pathways, known to be crucial for the recognization Gram-positive and fungal pathogens is defect in HIES subjects. The ultimate goals of this research is to try to identify aberrant regulation of genes involved in host defence in HIES patients, which might either elucidate the disease process or suggest an improved therapeutic strategy, and a more effective prevention and management of infections in these patients.




 

Final report

  
Results in Hungarian
A hyper-IgE (HIGE) szindrómában az immunrendszer válasza a bakteriális és gombás fertőzésekkel szemben károsodik, amely klinikailag visszatérő, ritkán fatális fertőzéseket okoz. HIGE szindrómás betegekben vizsgáltuk a STAT3 gén szekvenciát és ELISA-val a különböző stimulusok (LPS, CLO75, IL-6) hatására bekövetkező TNF-α és MCP-1 termelés alapján a mononukleáris sejtek aktiválódását. Tanulmányoztuk a humán beta defensinek (HBD) termelésében szerepet játszó IL-17- és IL-22-dependens testfelszíni immunitást, ill. a Candida felismerésben szerepet játszó dectin-1 gén szekvenciát és receptor expressziót. A vizsgálatok azt mutatták, hogy a betegekben a Th17 sejtek mennyisége és a mononukleáris sejtjek IL-6 válaszkészsége csökkent. Eredményeinket a Mol. Immunol. folyóiratban közöltük (2008; 46:202). A defensinek antimikróbás hatású molekulák, hatásukat a baktériumok membránjának károsítása révén fejtik ki. HIGE szindrómában a csökkent antibakteriális védelemben a bőr- és mucosalis defensin expresszió csökkenése is szerepet játszik. A betegek szérum és nyálmintáiban RT-PCR-ral ill. intracellularis immunfluorescens jelölést követően bőrbiopsziás mintákban vizsgáltuk a HBD expressziós mintázatot. A szérumban a vizsgált defensinek koncentrációja a kontrollokéval megegyező volt. A secretumban a HBD1 koncentráció szignifikánsan csökkent volt, amely a mucosalis defensin expresszió defektusára utal. Az eredmények közlemény formájában való összefoglalása folyamatban van.
Results in English
The hyper-IgE syndrome is a multisystem primary immunodeficiency disorder characterized by pyogenic and fungal skin and lung infections. We performed genetic studies of STAT3 in patients with AD or sporadic forms of the disease, and studied LPS-, CLO-75-, and IL-6-induced release of TNF-α and MCP-1, to characterize the activation of the mononuclear cells. Our research also involved investigation of IL-17- és IL-22-dependent mucosal immunity and Candida recognizing dectin-1 gene sequence and receptor expression. STAT3 deficient patients showed decreased Th17 cell population, and negligible production upon IL-6 stimulation of MCP-1 by the patient's blood mononuclear cells. We published our data in Mol. Immunol. (2008; 46:202). Defensins are antimicrobial molecules; function as binding to bacterial cell walls. Decreased antibacterial immunity in HIGE patients partly caused by decreased skin, and mucosal expression of defensins. We investigated human betha defensin (HBD) expression by RT-PCR in serum and saliva samples of HIGE patients. We also analyze the expression pattern by intracellular immunofluorescent staining of skin biopsy specimens. Expression of different HBDs in the patients’ sera was comparable to healthy controls; however in HIGE saliva the HBD1 concentration was significantly decreased. Our new results are under publishing.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=72445
Decision
Yes





 

List of publications

  
Jiao H, Tóth B, Erdős M, Fransson I, Rákóczi É, Balogh I, Magyarics Z, Dérfalvi B, Csorba G, Szaflarska A, Megarbane A, Akatcherian C, Dbaibo G, Rajnavölgyi É, Hammarström L, Kere J, Lefranc G, Maródi: Novel and recurrent STAT3 mutations in hyper-IgE syndrome patients from different ethnic groups, Mol. Immunol. 46: 202-206, 2008
Erdős M, Németh K, Tóth B, Constantin T, Rákóczi É, Ponyi A, Dajnoki A, Grubits J, Pintér I, Garzuly F, Hahn K, Bencsik K, Vécsei L, Fekete G, Maródi L: Novel GLA sequence variants and genotype-phenotype relationship in Hungarian patients with Fabry disease, Mol. Genet. Metabol. 95: 224-228, 2008
Erdős M, Garami M, Rákóczi É, Zalatnai A, Steinbach D, Baumann U, Kropshofer G, Tóth B, Maródi L: Neuroendocrine carcinoma associated with X-linked hyper-immunoglobulin M syndrome: Report of four cases and review of the literature, Clin. Immunol. 129: 455-461, 2008
Rákóczi É, Görög S, Tóth B, Erdős M, Maródi L: Association of renal ectopia with Fabry's disease in 3 patients, J. Urol. 181: 1949-1954, 2009
Tóth B, Volokha A, Mihas A, Pac M, Bernatowska E, Kondratenko I, Polyakov A, Erdős M, Pasic S, Bataneant M, Szaflarska A, Mironska K, Richter D, Stavrik K, Avcin T, Márton G, Nagy K, Dérfalvi B, Szolnoky M, Kalmár Á, Belevtsev M, Guseva M, Kriván G, Timár T, Nyúl Z, Mosdósi B, Kareva L, Peova S, Chernyshova L, Gherghina J, Serban M, Conley ME, Notarangelo LD, Smith CIE, van Dongen J, van der Burg M, Maródi L: Genetic and demographic features of X-linked agammaglobulinemia in Eastern and Central Europe: a cohort study, Mol Immunol 46: 2140-2146, 2009
Reiger Z, Varga G, Tóth B, Maródi L, Erdős M: Felnőttkorban diagnosztizált dyskeratosis congenita, Gyermekgyógyászat 61: 23-27, 2010
Reiger Z, Varga G, Tóth B, Maródi L, Erdős M: Dyskeratosis congenita: molekuláris diagnosztika és terápiás lehetőségek, Orv. Hetil 151: 285-292, 2010
Erdős M, Tóth B, Juhász P, Mahdi M, Maródi L: Nijmegen Breakage szindróma, Orv. Hetil 151: 665-673, 2010
Erdős M, Tóth B, Veres I, Kiss M, Remenyik É, Maródi L: Nijmegen breakage syndrome complicated with primary cutaneous tuberculosis, Pediatr Infect Dis J, 2011
Gulácsy V, Freiberger T, Shcherbina A, Pac M, Chernyshova L, Avcin T, Kondratenko I,: Genetic characteristics of eighty-seven patients with the Wiskott-Aldrich syndrome, Mol. Immunol., 2010
Tóth B, Wolff A, Halász Z, Tar A, Szüts P, Ilyés I, Erdős M, Szegedi G, Husebye ES, Zeher M, Maródi L: Novel sequence variation of AIRE and detection of interferon-ω antibodies in early infancy, Clin. Endocrinol., 2010




 

Events of the project

  
2017-02-17 08:08:53
Kutatóhely váltás
A kutatás helye megváltozott. Korábbi kutatóhely: ÁOK Infektológiai és Gyermekimmunológiai Tanszék (Debreceni Egyetem), Új kutatóhely: ÁOK Tüdőgyógyászati Tanszék (Debreceni Egyetem).



Back »