Consortional main: Vascularization patterns of cancer and molecular pathways behind  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
72595
Type NK
Principal investigator Tímár, József
Title in Hungarian Konzorcium, fő p.: Rosszindulatú daganatok ereződésének mintázata és molekuláris mechanizmusa
Title in English Consortional main: Vascularization patterns of cancer and molecular pathways behind
Keywords in Hungarian angiogén fenotípus, daganat, ereződés, áttétképzés, hipoxia
Keywords in English angiogenic phenotype, hypoxia, cancer, vascularization, metastasis
Discipline
Organ physiology and pathophysiology (Council of Medical and Biological Sciences)80 %
Ortelius classification: General pathology
Cancer and its biological basis (Council of Medical and Biological Sciences)20 %
Ortelius classification: Oncology
Panel Physiology, Pathophysiology, Pharmacology and Endocrinology
Department or equivalent Dept. of Pathology (Semmelweis University)
Participants Tóvári, József
Starting date 2008-04-01
Closing date 2011-04-30
Funding (in million HUF) 18.000
FTE (full time equivalent) 1.31
state closed project
Summary in Hungarian
Bár a különböző antiangiogén terápiák már a klinikai gyakorlat részei, alapvető kérdések tisztázatlanok még a rosszindulatú daganatok érellátásának vonatkozásában. A témával kapcsolatos jelenlegi ismereteink szinte kizárólag a primer tumorok vizsgálatára alapulnak, ugyanakkor – jóllehet a kezeléseket előrehaladott esetekben folytatják - minimális információval rendelkezünk az egyes szervi áttétekben zajló angiogén folyamatokról. Hasonlóan hiányosak ismereteink a nyirokcsomóáttétek ereződéséről és ennek jelentőségéről a hematogén disszeminációban. A jelenlegi kutatások az endoteliális prekurzorokra fókuszálnak, pedig legalább annyira fontos lehet a pericyta prekurzorok érellátásban játszott szerepe is. Végül a daganatos betegek szupportív kezelésekor alkalmazott citokin terápiák (GM-CSF és eritropoietin) befolyásolhatják a posztnatális vaszkulogenezist és ennek révén a daganatok vaszkularizációját. A pályázat releváns humán daganatos xenograft modelleket illetve primer tumor és áttéteinek patológiai mintáit tervezi vizsgálni (tüdő-, vastagbél- és emlőrák illetve melanóma). A daganatok angiogén fenotípusát, a vaszkuláris prekurzorokat és a vaszkularizáció típusát korszerű morfológiai, multiparaméteres áramlási citometriai és molekuláris módszerekkel fogjuk vizsgálni. A Konzorcium ideális kombinációja az alap- transzlációs- és klinikai kutatást folytató laboratóriumoknak, melyek együttműködése sokéves kollaboráción alapul.
Summary
Despite that antiangiogenic therapies are now being used in clinical oncology, basic questions are still open concerning vascularization mechanisms of cancer. The majority of studies in preclinical and clinical models investigated vascularization forms in primary tumors but the process and significance of metastatic neovascularization is still unclear. Similarly, only scattered data are available on the role of lymph nodes as potential shunts between the lymphatic and blood vasculature and moreover, on lymph node metastasis as a source of hematogenous dissemination of cancer. Although current research focuses on the role of endothelial progenitors, pericytes and their progenitors may play equally important role. Last but not least, supportive cytokine therapies of cancer patients (GM-CSF or erythropoietin) may significantly influences postnatal vasculogenesis and cancer vascularization. This project is based on validated preclinical human cancer models and clinical samples of primary and metastatic tumor tissues of lung-, colorectal- and breast cancers as well as malignant melanoma and employs current morphological-, multiparametric flow cytometric and molecular techniques to investigate the angiogenic phenotype, the role of blood vessel wall precursors and the mechanism of vascularization. The current consortium is an ideal combination of a basic research institution and translational research and clinical laboratories.




 

Final report

  
Results in Hungarian
Vizsgálataink során a májáttétek arteriális ereződésére nyertünk bizonyítékokat és új ereződési formáját írtuk le. Pontosítottuk a daganatos intuszuszceptív érsokszorozódás celluláris mechanizmusát. Kisérletes agyi áttétekben az érinkorporációs folyamat részleteit tártuk fel, míg nyirokcsomó áttétekben a vaszkuláris invázió jelenségét igazoltuk. Bemutattuk, hogy a posztnatális vaszkulogenezishez hasonlóan daganatos betegekben a posztnatális limfatikus vaszkulogenezis is reaktiválódik prekurzorok révén, aminek prognosztikai szerepe lehet. Csontáttétes veserákokban a HIF-jelpálya EGFR-kapcsolt sajátosságait figyeltük meg. Bemutattuk, hogy az in vivo EPO kezelés képes csökkenteni kisérleti daganat HIF-jelpályájának aktivitását. Kimutattuk hogy a HIF-inaktiváló ZnSO4 kezelésnek jelentős progressziófékező hatása van melanoma modellben. Igazoltuk, hogy daganatokban az apelin új angiogén citokin. Adatokat szolgáltattunk arra hogy vastagbélrákok anti-VEGF kezelésének hatásossága a daganat K-RAS státuszától független. Bemutattuk hogy anti-VEGF kezelés EPO-val történő kombinálása hatékonyan csökkenti kisérleti daganat vérellátását. Kimutattuk, hogy VEGFR gátló kezelés hatására kisérleti daganatokban a VEGFR-független intuszuszceptív érsokszorozódás aktiválódik.
Results in English
We have provided evidences for the arterial blood supply of liver metastases and defined novel vascularization forms. Studies identified details of the cellular mechanism involved in intususceptive angiogenesis of experimental tumors. We have defined details of the vessel incorporation of experimental brain metastases and provided first evidences for the existence of vascular invasion in lymph node metastases. Studies identified for the first time, that similar to postnatal vasculogenesis, lymphatic vasculogenesis is also reactivated by specific precurzors in cancer patients which might have prognostic significance. We have found in bone-metastatic renal cell cancer the further activation of the HIF-pathway associated with EGFR. We provided the first evidence that EPO administration in vivo inhibits activation of the HIF-pathway in experimental tumors. In experimental melanoma model we found that the HIF-inactivating ZnSO4 treatment has significant anti-metastatic effect. For the first time, our studies provided evidence for apelin as cancer angiogen. Clinical studies provided data on the RAS-status independent efficacy of anti-VEGF therapy of colorectal cancer. On the other hand, we have shown that combination of anti-VEGF therapy with EPO administration efficiently decreases perfusion of experimental tumors. Finaly, we have also shown that VEGFR inhibitor therapy of experimental cancer activates the VEGFR-independent intususceptive angiogenesis.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=72595
Decision
Yes





 

List of publications

  
Tóvári J., Pirker R., Tímár J., Ostoros Gy., Kovács G., Döme B.: Erythropoietin in cancer: An update., Current Molecular Medicine 8: 481-491, 2008
Amir E., Hughes S., Blackhall F., Thatcher N., Ostoros Gy., Timar J., Tovari J., Kovacs G., Dome B.: Targeting blood vessels for the treatment of non-small cell lung cancer., Current Cancer Drug Targets 8: 392-403, 2008
Dome B., Timar J., Ladanyi A., Paku S., Renyi-Vamos F., Klepetko W., Lang Gy., Dome P., Bogos K., Tovari J.: Circulating endothelial cells, bone marrow-derived endothelial progenitor cells and proangiogenic hematopoietic cells in cancer: From biology to therapy., Critical Reviews in Oncology/Hematology 69: 108-124, 2009
Bogos K., Renyi-Vamos F., Dobos J., Kenessey I., Tovari J., Timar J., Strausz J., Ostoros Gy., Klepetko W., Ankersmit HJ., Lang Gy., Hoda MA., Nierlich P., Dome B.: High VEGFR-3-positive circulating lymphatic/vascular endothelial progenitor cell level is associated with poor prognosis in human small cell lung cancer., Clinical Cancer Research 15: 1741-1746, 2009
Dezso K, Bugyik E, Papp V, Laszlo V, Döme B, Tóvári J, Tímár J, Nagy P, Paku S.: Development of arterial blood supply in experimental liver metastasis, Am J Pathol 175:835-843, 2009
2. Amir E, Mandoky L, Blackhall F, Thatcher N, Klepetko W, Ankersmit HJ, Reza Hoda MA, Ostoros G, Dank M, Dome B: Antivascular agents for non-small-cell lung cancer: current status and future directions, Expert Opin Investig Drugs 18:1667-86, 2009
Tímár J, Döme B: Antiangiogenic drugs and tyrosine kinases, Anticancer Agents Med Chem 8: 462-469, 2008
Döme P, Teleki Z, Rihmer Z, Peter L, Dobos J, Kenessey I, Tóvári J, Tímár J, Paku S, Kovács G, Döme B: Circulating endothelial progenitor cells and depression: a possible novel link between heart and soul., Mol Psychiatry 14: 523-531, 2009
Berta J, Kenessey I, Dobos J, Tóvári J, Klepetko W, Ankersmit HJ, Hegedűs B, Rényi-Vámos F, Varga J, Lőrincz Zs, Paku S, Ostoros Gy, Rózsás A, Tímár J, Döme B: Apelin expression in human non-small cell lung cancer, J Thorac Oncol 5, 1120-1129, 2010
Lövey J, Bereczky B, Gilly R, Kenessey I, Rásó E, Simon E, Dobos J, Vágó Á, Kásler M, Döme B, Tímár J, Tóvári J: Recombinant human erythropoietin alpha improves the efficacy of radiotherapy of a human tumor xenograft, affecting tumor cells and microvessels, Strahlenther Onkol 184: 1-7, 2008
Döme B, Dobos J, Tóvári J, Paku S, Kovács G, Ostoros Gy, Tímár J: Circulating bone marrow-derived endothelial progenitor cells: Characterization, mobilization, and therapeutic considerations in malignant disease, Cytometry Part A 73A: 186-193, 2008
Paku S, Dezső K, Bugyik E, Tóvári J, Tímár J, Nagy P, László V, Klepetko W, Döme B: A new mechanism for pillar formation during tumor-induced intussusceptive angiogenesis: Inverse sprouting, Am J Pathol, accepted for publication, 2011



Back »