The role of cannabinoids in the development of trauma-induced behavioral deficits  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
72621
Type K
Principal investigator Haller, József
Title in Hungarian Cannabinoidok szerepe a traumák által előidézett viselkedési zavarok kialakulásában
Title in English The role of cannabinoids in the development of trauma-induced behavioral deficits
Keywords in Hungarian viselkedés, farmakológia, cannabinoidok, trauma, immuncitokémia
Keywords in English behavior, pharmacology, cannabinoids, traumatic experience, immunocytochemistry
Discipline
Biological basis of diseases related to the above (Council of Medical and Biological Sciences)40 %
Biological basis of neurological and psychiatric disorders (Council of Medical and Biological Sciences)30 %
Molecular and cellular neuroscience (Council of Medical and Biological Sciences)30 %
Ortelius classification: Neurobiology
Panel Physiology, Pathophysiology, Pharmacology and Endocrinology
Department or equivalent Laboratory of Behavioural and Stress Studies (Institute of Experimental Medicine)
Participants Barna, István
Barsy, Boglárka
Halász, József
Mikics, Éva
Tóth, Máté
Starting date 2008-04-01
Closing date 2012-04-30
Funding (in million HUF) 23.775
FTE (full time equivalent) 9.01
state closed project
Summary in Hungarian
HIPOTÉZIS. Előzetes neurokémiai és viselkedés-neurobiológiai leletek alapján feltételezzük, hogy a cannabinoid jelátvitel fontos szerepet játszik a poszt-traumás stressz zavar (PTSD) kialakulásában, és a cannabinoid rendszerre ható anyagok új terápiás célpontot jelentenek e zavar kezelésében. Hipotézisünket - amelyet korábbi (publikált) eredményeink messzemenően alátámasztanak - egy új állatkísérletes modellben kívánjuk megvizsgálni. CÉLOK. A kutatásnak három fő célja van: (1) felmérni a cannabinoid rendszer hatásait a PTSD különböző tünet-kategóriáira, (2) feltárni a hatások agyi mechanizmusait, és (3) összehasonlítani a cannabinoid jelátvitelre ható anyagok hatásait a PTSD hagyományos terápiáinak hatékonyságával. A KÍSÉRLETEK EREDETISÉGE. A cannabinoidok hatása a szorongásra és a stresszválaszra közismert, azonban a PTSD-ben játszott szerepük vizsgálata még csak a kezdeteknél tart. Vizsgálatainkban két új technológiát kívánunk alkalmazni: egy komplex magatartási/autonóm vizsgálati rendszert, amely a PTSD tüneteinek többdimenziós vizsgálatát teszi lehetővé, valamint krónikus lokális agyi kezeléseket. Immuncitokémiai és in situ hibridizációs vizsgálatokat ugyancsak tervezünk. A KÍSÉRLETEK JELENTŐSÉGE. A PTSD egy viszonylag gyakori és súlyos zavar, amelynek terápiája nem teljesen megoldott. Vizsgálataink végső célja e zavar patomechanizmusainak megértése. A várt eredmények hozzájárulhatnak egy új kezelési stratégia kidolgozásához.
Summary
HYPOTHESIS. Based on neurochemical and neurobehavioral evidence, we hypothesize that cannabinoid signaling is deeply involved in the development of post-traumatic stress disorder (PTSD), and agents acting on cannabinoid receptors and/or endocannabinoid metabolism constitute a novel approach to the therapy of PTSD. Published findings from our laboratory fully support this hypothesis, which will be investigated by means of a newly developed laboratory model. AIMS. The study has three main aims: (1) to evaluate the effects of cannabinoid-related treatments on various symptoms of PTSD, (2) to understand the brain mechanisms underlying the effects of cannabinoids, and (3) to compare the efficacy of selected cannabinoid-related treatments with the effects of conventional PTSD therapies. ORIGINALITY. Cannabinoids clearly affect anxiety and the stress response; yet, the study of their involvement in trauma-related deficits is at its beginnings. We propose to address this issue by two novel technologies: a complex system of behavioral and autonomic investigations that allow a multidimensional analysis of trauma-related deficits, and chronic treatments that are applied into discrete brain areas. Immunocytochemical and in situ hybridization techniques will also be employed. IMPORTANCE. PTSD is a relatively frequent and highly debilitating condition, the treatment of which is only partially resolved. Ultimately our project aims at understanding the pathomechanisms of PTSD. The prospected results would lead to the identification of novel treatment strategies for this disorder.




 

Final report

  
Results in Hungarian
A projekt fontos felismerése, hogy a traumák által előidézett poszt-traumás stressz zavar-szerű viselkedési zavarok neuronális háttere erősen függ a traumatikus élmény jellegétől, és attól a kihívástól, amelyet a kísérleti szituáció jelent. Sőt, a trauma által előidézett idegrendszeri változásoknak van egy olyan időbeli fejlődése, amely a viselkedés szintjén nem ismerhető fel. Ez a komplexitás tükörképe a humán zavar komplexitásának, és magyarázatul szolgálhat a zavar kezelésének nehézségeire. Eredményeink arra is rámutatnak, hogy a zavar laboratóriumi tanulmányozása komplex megközelítést igényel; a szokványosan alkalmazott kétnapos kondicionált félelem teszt nem alkalmas a traumák által előidézett viselkedési zavarok mechanizmusainak megértésére. Eredményeink szerint a cannabinoidok szerepét a viselkedés szabályozásában a "coping" stratégiákkal összefüggésben érthetjük meg. A fokozott anandamid és esetleg 2-AG jelátvitel az aktív coping stratégiákat erősíti. Azok az alapvető viselkedési stratégiák, amelyek alapján az egyed megválaszolja a környezeti kihívásokat (vagyis a coping), fontos szerepet játszanak a pszichiátriai zavarok kialakulásában, és az aktív coping stratégiák erősítését konkrét terápiás célként jelölték meg több pszichiátriai zavar esetében. Így az endocannabinoid jelátvitel fokozása terápiás opcióként jelenik meg olyan pszichiátriai zavaroknál, amelyeknél a coping stratégiák fontos szerepet játszanak, többek között a poszt-traumás stressz zavar esetében is.
Results in English
Our studies revealed that neural changes underlying trauma-induced post-traumatic stress disorder-like behavioral deficits depend on the nature of the traumatic experience and the challenge subjects are exposed to during behavioral testing. Moreover, neural changes have a temporal evolution that is not reflected at behavioral level. This complexity mirrors the complexity of the human disorder and may explain why the treatment of this disorder is so difficult. Our findings also show that this field needs a complex, multidimensional approach; the frequently used 2-day long conditioned fear test is insufficient to understand the mechanisms of trauma-induced behavioral deficits. As it regards the role of cannabinoid signaling in trauma-induced behavioral deficits, we suggest that this role can be best described in terms of coping styles. Enhanced anandamide (and possibly 2-AG) signaling increases the predilection of animals to adopt an active coping style. Basic alternative strategies by which individuals respond to environmental challenges (i.e. coping styles) have wide-ranging health implications from immunity to psychopathology, and active coping has been indicated as a therapeutic goal for psychological interventions in various disorders. As such, the enhancement of endocannabinoid signaling may become a therapeutic option in emotional disorders that are characterized changes in coping strategies e.g. in post-traumatic stress disorder.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=72621
Decision
Yes





 

List of publications

  
Barna I, Baranyi M, Goldberg SR, Panlilio LV, Sperlagh B, Haller J: The effects of prefrontal and amygdalar URB597 implants on plus-maze anxiety and conditioned fear., Eur. J Neurosci, submitted, 2012
Haller J, Zelena D, Pinter O: Context-dependent effects of enhanced anandamide signaling in the forced swimming test., előkészületben, 2013
Kantor S, Spitzer K, Haller J: The effects of enhanced anadamide signaling by FAAH inhibition on conditioned fear-induced sleep disturbances, előkészületben, 2013
Aliczki M, Haller J.: The effects of URB597 on coping in mice., előkészületben, 2013
Mikics É, Haller J: Interactions between cannabinoid signaling and 5-HT3 neurotransmission in conditioned fear, előkészületben, 2013
Scherma M, Panlilio LV, Fadda P, Fattore L, Gamaleddin I, Le Foll B, Justinová Z, Mikics E, Haller J, Medalie J, Stroik J, Barnes C, Yasar S, Tanda G, Piomelli D, Fratta W, Goldberg SR.: Inhibition of anandamide hydrolysis by cyclohexyl carbamic acid 3'-carbamoyl-3-yl ester (URB597) reverses abuse-related behavioral and neurochemical effects of nicotine, J Pharmacol Exp Ther 327: 482-490, 2008
Mikics E, Tóth M, Varju P, Gereben B, Liposits Z, Ashaber M, Halasz J, Barna I, Farkas I, Haller J: Lasting changes in social behavior and amygdala function following traumatic experience induced by a single series of foot-shocks, Psychoneuroendocrinology 33: 1198-1210., 2008
Scherma M, Medalie J, Fratta W, Vadivel SK, Makriyannis A, Piomelli D, Mikics E, Haller J, Yasar S, Tanda G, Goldberg SR: The endogenous cannabinoid anandamide has effects on motivation and anxiety that are revealed by fatty acid amide hydrolase (FAAH) inhibition, Neuropharmacology 54: 129-140, 2008
Barna I, Till I, Haller J: Blood, adipose tissue and brain levels of the cannabinoid ligands WIN-55,212 and SR-141716A after their intraperitoneal injection in mice: compound-specific and area-spec, Eur Neuropsychopharmacol 19: 533-541, 2009
Mikics E, Vas J, Aliczki M, Haller J: Interactions between the anxiogenic effects of CB1 gene disruption and 5-HT3 neurotransmission, Behav Pharmacol 20: 265-272, 2009
Haller J, Barna I, Barsvari B, Gyimesi Pelczer K, Yasar S, Panlilio LV, Goldberg S: Interactions between environmental aversiveness and the anxiolytic effects of enhanced cannabinoid signaling by FAAH inhibition in rats, Psychopharmacology 204: 607-616, 2009
Barsy B, Barsvári B, Mikics É, Haller J: The long-term impact of traumatic experience on the addiction potential of morphine in rats, Neuropharmacology 60: 267-273, 2011, 2011
Barsy B, Leveleki C, Zelena D, Haller J: The context specificity of anxiety responses induced by chronic psychosocial stress in rats: a shift from anxiety to social phobia?, Stress 13: 230-237, 2010, 2010
Adamec R, Toth M, Haller J, Halasz J, Blundell J: A comparison of activation patterns of cells in selected prefrontal cortical and amygdala areas of rats which are more or less anxious in response to predator exposure or submersion stress, Physiol Behav. 105: 628-638., 2012
Haller J, Nagy R, Toth M, Pelczer KG, Mikics E: NR2B subunit-specific NMDA antagonist Ro25-6981 inhibits the expression of conditioned fear: a comparison with the NMDA antagonist MK-801 and fluoxetine., Behav Pharmacol. 22: 113-121, 2011, 2011
Tulogdi A, Sörös P, Tóth M, Nagy R, Biró L, Aliczki M, Klausz B, Mikics E, Haller J: Temporal changes in c-Fos activation patterns induced by conditioned fear., Brain Res Bull. [Epub ahead of print] PMID: 22516520, 2012
Adamec R, Toth M, Haller J, Halasz J, Blundell J.: Activation patterns of cells in selected brain stem nuclei of more and less stress responsive rats in two animal models of PTSD - Predator exposure and submersion stress., Neuropharmacology. 62: 725-736., 2012
Haller J, Aliczki M: Current animal models of anxiety, anxiety disorders, and anxiolytic drugs., Curr Opin Psychiatry 25: 59-64, 2012
Zanettini C, Panlilio LV, Aliczki M, Goldberg SR, Haller J, Yasar S: Effects of endocannabinoid system modulation on cognitive and emotional behavior., Front Behav Neurosci. 5: Article 57, 2011
Aliczki M, Balogh Z, Tulogdi A, Haller J: The temporal dynamics of the effects of monoacylglycerol lipase blockade on locomotion, anxiety and body temperature., Behav Pharmacol 2012 in press, 2012
Haller J, Goldberg SR, Gyimesiné Pelczer K, Panlilio LV: The effects of FAAH inhibition by URB597 on coping responses in rats., Eur J Pharmacol, submitted, 2012



Back »