Role of nonsynaptic nicotinic acetylcholine receptors and NMDA receptors in physiological and pathophysiological conditions  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
72959
Type NK
Principal investigator Vizi E., Szilveszter
Title in Hungarian A nemszinaptikus nikotinikus acetilkolin és NMDA receptorok szerepe élettani körülmények között és pathológiás állapotokban
Title in English Role of nonsynaptic nicotinic acetylcholine receptors and NMDA receptors in physiological and pathophysiological conditions
Keywords in Hungarian nemszinaptikus, receptor, transzmitter kicsorgás, dendritikus, mikrodialízis
Keywords in English nonsynaptic, receptor, spillover, nicotinic, dendritic, microdialysis
Discipline
Experimental pharmacology, drug discovery and design (Council of Medical and Biological Sciences)100 %
Panel Physiology, Pathophysiology, Pharmacology and Endocrinology
Department or equivalent Department of Pharmacology (Institute of Experimental Medicine)
Participants Fekete, Ádám
Humli, Viktória
Kaszás, Attila
Katona, Gergely
Kisfali, Máté
Kiss, János
Lendvai, Balázs
Lőrincz, Tibor
Mike, Árpád
Pesti, Krisztina
Rózsa, Balázs
Szabó, Szilárd
Szász, Bernadett
Zelles, Tibor
Starting date 2008-04-01
Closing date 2011-10-31
Funding (in million HUF) 67.600
FTE (full time equivalent) 11.46
state closed project
Summary in Hungarian
Jelen pályázat fő célkitűzése a nemszinaptikus transzmisszióról alkotott ismereteink további bővítése. A nikotinikus acetilkolin receptorok a nemszinaptikus átvitel “gyors” és eddig kevéssé megértett formáját képviselik. Bár a glutamát receptorokat tisztán szinaptikus receptorokként kezelték hosszú időn keresztül, mára elfogadottá vált, hogy különösen az NR2B alegység-tartalmú receptorok extraszinaptikus membránokon is kifejezésre kerülnek, és nemszinaptikus funkciókban vesznek részt. Fő célkitűzésünk az, hogy megértség a rendező elveit ezeknek receptoroknak, amennyiben részt vesznek a nemszinaptikus transzmisszióban, és vizsgáljuk őket normál és patológiás körülmények között. Nagy-feloldású optikai módszerek használatával igen sokféle Ca2+ választ figyelhetünk meg az idegsejteken az NMDA és a nikotinikus receptorok serkentése során az anatómiai mikrostruktúrákban, mint amilyen a dendrit tüske és a vékony távoli dendritek. Ugyancsak tervezzük a nemszinaptikus NMDA receptorok vizsgálatát az élő állatban in vivo agyi mikrodialízis segítségével. Az agynak ezek a receptorai kiváló célpontot nyújtanak a gyógyszerfejlesztés számára a specifikus extraszinaptikus elhelyezkedésük és magas affinitásuk révén. A klasszikus biokémiai módszereket (in vivo mikrodialízis) és a korszerű optikai (két-foton mikroszkópia) és elektrofiziológiai (patch clamp) technikák támogatják a kutatási terv sikeres teljesítését.
Summary
In the frame of the present proposal we aim to further extend our knowledge of nonsynaptic transmission. Nicotinic acetylcholine receptors represent the "fast" and relatively less understood form of nonsynaptic transmission. Although glutamate receptors have been considered as purely synaptic receptors for many years, now it is accepted that NMDA receptors, especially NR2B subunit-containing receptors are also expressed in extrasynaptic membranes to mediate nonsynaptic functions. Our major aim is to understand the principles of functions of these receptors as far as they participate in nonsynaptic transmission, and study them under physiological and pathophysiological conditions. Using high-resolution optical technology we can observe the variety of responses in the neuron during the activation of NMDA and nicotinic acetylcholine receptors in anatomical microstructures, such as dendritic spines and fine distal dendrites by studying Ca2+ responses. We also plan to investigate the role of nonsynaptic NMDA receptors in the live animal using brain microdialysis. These receptors of the brain provide an excellent target of drug development because of their special localization to extrasynaptic membranes and high affinity. Classical biochemical methods (in vivo microdialysis, in vitro transmitter release) and cutting edge optical (two-photon microscopy) and electrophysiological (patch clamp) technologies will support the proposed research.




 

Final report

  
Results in Hungarian
A szélütés (stroke) utáni neurodegeneráció a jelenlegi morbiditási és mortalitási mutatók egyik legfontosabb tényezője. Az iszkémiás stroke kezelésében számos ígéretes gyógyszerjelölt molekula vallott kudarcot a klinikai vizsgálatokban. Ennek valószínűleg az az oka, hogy hiányosak ismereteink az iszkémiás kórképek kialakulásának mechanizmusaira vonatkozólag. A legtöbb központi idegrendszerre ható gyógyszert szinaptikusan elhelyezkedő receptorokra vagy transzporterekre fejlesztik Annak érdekében, hogy igazán hatékony gyógyszereket tudjunk fejleszteni, figyelembe kell venni, hogy az extraszinaptikus receptorok és transzporterek száma jóval meghaladja a szinaptikusakét, illetve hogy nagyon sok központi idegrendszeri megbetegedés alapja a nemszinaptikus rendszer malfunkciója. Például, a szinaptikus NMDA receptorok aktivációja neuroprotektív hatást fejt ki, míg az extraszinaptikus NMDA receptor aktiváció excitotoxikus hatású. Konkrét javaslataink a gyógyszerfejlesztést illetően: Az NR2B alegységet tartalmazó NMDA receptorok szelektív gátlói (mint például a fluoxetine), és a nátriumcsatorna gátlók egyes típusai; mint neuroprotektív szerek. A nikotinikus agonisták pozitív modulátorai, amelyek a kognitív problémák kezelésében, ill. a dohányzásról való leszokás segítésében lehetnek hasznosak.
Results in English
Neurodegeneration after a stroke is one of the major causes of present-day morbidity and mortality. There is a long list of neuroprotective compounds that have failed to be clinically useful in the treatment of ischaemic stroke. This is likely due, at least in part, to our inadequate knowledge regarding the core mechanisms of ischaemic diseases. Most “novel” drugs that target the CNS are designed to act on neurotransmitter receptors or transporters that are localised within synapses. To develop the most effective drugs, it is important to remember that there are extrasynaptic receptors and transporters that may outnumber those located within synapses and that, when malfunctioning, may be responsible for several symptoms of CNS disorders. For example, activation of synaptic NMDA receptors is neuroprotective, whereas stimulation of extrasynaptic NMDA receptors causes excitotoxicity. We suggest that future drug development research consider the following: Compounds that are able to selectively inhibit non-synaptic NR2B Glu receptors (such as Fluoxetine), and specific subtypes of sodium channel inhibitors as neuroprotective compounds. Positive modulators of nicotinic acetylcholine receptors. They would be potential drugs in the treatment of memory problems and in smoking cessation.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=72959
Decision
Yes





 

List of publications

  
Lendvai B, Vizi ES, Zelles T, Halmos GB.: Use of R(+)-N-propargyl-1-aminoindan to treat or prevent hearing loss, Pub.No. WO/2009/038732, 2009
Mayer A, Szasz B.K., Kiss J.: Inhibitory effect of antidepressants on the NMDA evoked 3H-noradrenaline release from rat hippocampal slices, Neurochem Int, 2009
Ádám Fekete, Laura Franklin, Takeshi Ikemoto, Balázs Rózsa,Balázs Lendvai,E.Sylvester Vizi,Tibor Zelles: Mechanism of the persistent sodium current activator veratridine evoked Ca2+ elevation:implication for epilepsy, J. of Neurochemistry, 111, 745-756, 2009
ES Vizi, A Fekete, R Karoly and A Mike: Non-synaptic receptors and transporters involved in brain functions and targets of drug treatment, British J. of Pharmacology 160 (4) : 785-809, 2010
Lenkey N, Karoly R, Lukacs P, Vizi ES, Sunesen M, Fodor L, Mike A.: Classification of drugs based on properties of sodium channel inhibition: a comparative automated patch-clamp study, PLoS One 5 (12): e15568, 2010
Chinovini B, Turi GF, Katona G, Kaszás A, Erdélyi F, Szabó G, Monyer H, Csákányi A, Vizi ES, Rózsa B.: Enhanced dendritic action potential backpropagation in parvalbumin-positive basket cells during sharp wave activity, Neurochem Res 35 (12): 2086-95, 2010
Mike A, Lukacs P.: The enigmatic drug binding site for sodium channel inhibitors, Curr Mol Pharmacol 3(3): 129-44, 2010
Karoly R, Lenkey N, Juhasz AO, Vizi ES, Mike A.: Fast- or slow-inactivated state preference of Na+ channel inhibitors: a stimulation and experimental study, PLoS Comput Biol 6(6): e 1000818, 2010
McCormack TJ, Melis C, Colon J, Gay EA, Mike A, Karoly R, Lamb PW, Molteni C, Yakel JL.: Rapid desensitization of the rat alpha7 nAChR is facilitated by the presence of a proline residue in the outer beta-sheet, J Physiol 588 (Pt22): 4415-29, 2010
Sperlágh B, Vizi ES.: The role of extracellular adenosine in chemical neurotransmission in the hippocampus and Basal Ganglia: pharmacological and clinical aspects, Curr Top Med Chem 11(8): 1034-46, 2011
Katona G, Kaszás A, Turi GF, Hájos N, Tamás G, Vizi ES, Rózsa B.: Roller Coaster Scanning reveals spontaneous triggering of dendritic spikes in CA1 interneurones, Proc Natl Acad Sci USA 108(5): 2148-53, 2011
Lendvai B, Halmos GB, Polonyi G, Kapocsi J, Horváth T, Aller M, Vizi ES, Zelles T.: Chemical neuroprotection in the cochlea: the modulation of dopamine release from lateral olivocochlear efferents, Neurochem Int 59(2): 150-8, 2011
Lenkey N, Karoly R, Epresi N, Vizi ES, Mike A.: Binding of sodium channel inhibitors to hyperpolarized and depolarized conformations of the channel, Neuropharmacology 60(1): 191-200, 2011
Vizi ES, Szasz BK, Fodor L, Mike A, Lenkey N, Kurko D, Nagy J, Kiss JP.: GluN2B-NMDA receptors as possible targets for the neuroprotective and antidepressant effects of fluoxetine, Neurochem Int (accepted), 2012
Mike A, Pesti K, Szabo A, Vizi ES.: Mode of action of PNU 120959 on alpha7 nicotinic receptors, Neuropharmacology (submitted), 2012




 

Events of the project

  
2011-10-05 18:57:19
Résztvevők változása
2011-07-21 09:01:04
Résztvevők változása
2011-02-24 08:22:48
Résztvevők változása
2010-12-13 12:12:07
Résztvevők változása



Back »