Endocannabinoid signaling in hypothalamic regulation of reproduction  Page description

Help  Print 
Back »
 

Details of project

  
Identifier
73002
Type K
Principal investigator Liposits, Zsolt
Title in Hungarian Endokannabinoid szignalizáció szerepe a reprodukció hypothalamikus szintű szabályozásában
Title in English Endocannabinoid signaling in hypothalamic regulation of reproduction
Keywords in Hungarian endokannabinoid, kannabinoid receptor 1, luteinizing hormone-releasing hormone, estrogen, GABA, glutamát, retrograde szignalizáció
Keywords in English endocannabinoids, cannabinoid receptor 1, luteinizing hormone-releasing hormone, estrogen, GABA, glutamate, retrograde signalling
Discipline
Neuroanatomy and neurophysiology (Council of Medical and Biological Sciences)50 %
Endocrinology (Council of Medical and Biological Sciences)30 %
Endocrinology (Council of Medical and Biological Sciences)20 %
Ortelius classification: Endocrinology
Panel Neurosciences
Department or equivalent Laboratory of Endocrine Neurobiology (Institute of Experimental Medicine)
Participants Deli, Levente
Farkas, Imre
Hrabovszky, Erik
Kalló, Imre
Varju, Patrícia
Vastagh, Csaba
Vida, Barbara
Starting date 2008-04-01
Closing date 2012-04-30
Funding (in million HUF) 38.319
FTE (full time equivalent) 10.21
state closed project
Summary in Hungarian
Az ivarrendszer működését a hypothalamus luteinizáló hormon-releasing hormon (LHRH) neuronrendszere szabályozza. Az LHRH neuronhálózat különféle idegi neuromodulátor anyagok és hormonok befolyása alatt áll. Az idegszövetben a preszinaptikus bemenetek működését lipid hírvivők, endokannabinoidok módosítják. A pályázat célja az endokannabinoid szignalizáció szerepének megismerése az LHRH neuronok élettevékenységének szabályozásában. Korszerű molekuláris biológiai, elektrofiziológiai, elektronmikroszkopós módszerek és transzgenikus állatkísérleti modellek alkalmazásával tervezzük kimutatni 1. az LHRH neuronokban termelődő endokannabinoidok szintézisében és lebontásban résztvevő enzimeket és vizsgálni az endokannabinoid metabolizmus ösztrogén-függését; 2. jellemezni az LHRH neuronok gátló és serkentő afferens idegi bemeneteinek kannabinoid receptor 1 (CB1) tartalmát; 3. megismerni az LHRH idegsejtek CB1 tartalmú glutamáterg és gamma-aminovajsav (GABA)-erg idegi bemeneteinek eredő sejtjeit az agyban; továbbá, 4. whole cell patch-clamp módszer alkalmazásával jellemezni az LHRH neuronrendszerre és specifikus idegi afferenseire irányuló retrográd endokannabinoid jelátvitel főbb elektrofiziológiai jellemzőit és élettani szerepét. A vizsgálatok az LHRH sejtműködés új szabályozó mechanizmusait hivatottak feltárni. A várható eredmények hasznosíthatók lesznek gyógyszeripari fejlesztésekben és kábítószer függőségben szenvedők szaporodásbiológiai kórképeinek megértésében.
Summary
The luteinizing hormone-releasing hormone (LHRH) neuronal network of the hypothalamus centrally regulates the gonadal system. The LHRH system is under the regulatory control of different neuromodulators and hormones. In the central nervous system, the presynaptic neuronal inputs are also regulated by the lipid neuromessengers, endocannabinoids. The major goal of the project is to explore the role of endocannabinoid retrograde signaling in the regulation of the LHRH neuronal system. By means of molecular biological, electrophysiological and ultrastructural techniques and novel transgenic mice strains, we plan 1. to detect the enzymes that participate in the synthesis and degradation of endocannabinoids in LHRH neurons with a special emphasis on the estrogen dependency of the regulatory processes; 2. to characterize the cannabinoid receptor 1 (CB1) content of excitatory and inhibitory neuronal inputs of LHRH neurons; 3. to map and localize CB1 expressing neuron populations of the brain that give rise to glutamatergic and gamma-aminobutyric acid (GABA)-ergic innervation of LHRH cells; furthermore, 4. to elucidate - by the use of whole cell patch-clamp technique - the major characteristics and physiological significance of retrograde endocannabinoid signaling acting upon the LHRH system and its neuronal afferents. The project is aimed at the exploration of novel regulatory mechanisms of the LHRH neuronal network. The obtained results will be utilized in pharmaceutical drug development strategies and understanding the pathogenesis of gonadal malfunctions of drug-dependent patients.




 

Final report

  
Results in Hungarian
A szaporodás idegrendszeri szabályozásában kulcs szerepet tölt be a gonadotropin-releasing hormone (GnRH) neuronrendszer. A rendszer működését perifériás hormonhatások és más agyi neuronhálózatok szabályozzák. Multidiszciplináris megközelítés alkalmazásával tanulmányoztuk a GnRH neuronrendszer kapcsolatait és szignál transzdukciós mechanizmusait, különös tekintettel a retrográd endokannabinoid szignalizáció szabályozó szerepére. Kísérleti eredményeinkről 24 tudományos közleményben adtunk számot, 96 összesített impakt értékkel. Feltártuk a hypothalamus kannabinoid receptor 1 (CB1) hírvivő RNS-t termelő idegsejtjeinek lokalizációját, valamint azok glutamáterg és GABA-erg fenotípusait. Igazoltuk, hogy a GnRH sejteken végződő GABA tartalmú idegvégződések CB1-t tartalmaznak, valamint bebizonyítottuk, hogy a GnRH idegsejtekből felszabaduló endokannabinoidok befolyásolják a GABA közvetítette információ átadást a GnRH neuronok felé. Feltártuk a ghrelin és endokannabinoid szignalizációs útvonalak kapcsolt jellegét a hypothalamusban. Igazoltuk a humán GnRH idegsejtek glutamát- és GABA-erg beidegzését. A GnRH neuronrendszer kisspeptinerg afferensei vonatkozásában új regulációs adatokat szolgáltattunk. Vizsgáltuk az ösztrogén szignalizáció szerepét a GnRH idegsejtek működésében, valamint az agykéregben. A GnRH idegsejtek működésének elmélyültebb tanulmányozására matematikai modellt alkottunk. Összegezve, eredményeink a reprodukció szabályozásának új mechanizmusait tárták fel.
Results in English
Gonadotropin-releasing hormone (GnRH)-synthesizing neurons play a pivotal role in the central regulation of reproduction. Their operation depends on signaling by peripheral hormones and interactions with other neuronal circuits. By means of a multidisciplinary approach, the networking and signal transduction mechanisms of GnRH neurons were studied, with special reference to a putative retrograde endogenous cannabinoid signaling mechanism. The research results were published in 24 original papers representing a cumulative impact value of 96. Specifically, we mapped the hypothalamic distribution of cannabinoid receptor 1 (CB1) mRNA-expressing neurons and their GABA- and glutamatergic phenotypes, proved the presence of CB1 in neuronal afferents of GnRH neurons and characterized the impact of endocannabinoids liberated from GnRH neurons on the GABA-ergic signal transduction to GnRH cells. We provided evidence for the coupled nature of the ghrelin and the endocannabinoid signaling mechanisms. New GABA- and glutamatergic afferents of human GnRH neurons were also identified. In addition, novel regulatory mechanisms executed by kisspeptinergic circuits upon GnRH cells were revealed. We elucidated further characteristics of estradiol feedback effects to GnRH and cortical neurons. We established a mathematical model for the better understanding of GnRH cell performance. Collectively, our results shed light on novel mechanisms regulating reproduction at the hypothalamic level.
Full text https://www.otka-palyazat.hu/download.php?type=zarobeszamolo&projektid=73002
Decision
Yes





 

List of publications

  
Turi GF, Liposits Z, Hrabovszky E: Cholinergic afferents to gonadotropin-releasing hormone neurons of the rat, NEUROCHEM INT 52: 723-728, 2008
Kola B, Farkas I, Christ-Crain M, Wittmann G, Loll F, Amin F, Harvey-White J, Liposits Z, Kunos G, Grossman AB, Fekete C, Korbonits M: The orexigenic effect of ghrelin is mediated through central activation of the endogenous cannabinoid system, PLOS ONE 3: (3)e1797, 2008
Nogueiras R, Veyrat-Durebex C, Suchanek PM, Klein M, Tschop J, Caldwell C, Woods SC, Wittmann G, Watanabe M, Liposits Z, Fekete C, Reizes O, Rohner-Jeanrenaud F, Tschop MH: Peripheral, but not central, CB1 antagonism provides food intake independent metabolic benefits in diet-induced obese rats, DIABETES 57: (11) 2977-2991, 2008
Hrabovszky E, Liposits Z: Novel aspects of glutamatergic signalling in the neuroendocrine system, J NEUROENDOCRINOL 20:(6)743-751, 2008
Deli L, Wittmann G, Kalló I, Lechan RM, Watanabe M, Liposits Z, Fekete C.: Type 1 cannabinoid receptor-containing axons innervate hypophysiotropic thyrotropin-releasing hormone-synthesizing neurons., Endocrinology, 150(1):98-103, 2009
Varju P, Chang KC, Hrabovszky E, Merchenthaler I, Liposits Z.: Temporal profile of estrogen-dependent gene expression in LHRH-producing GT1-7 cells., Neurochem Int. 54(2):119-34., 2009
Sarvari M, Hrabovszky E, Kallo I, Galamb O, Solymosi N, Liko I, Molnar B, Tihanyi K, Szombathelyi Z, Liposits Z: Gene expression profiling identifies key estradiol targets in the frontal cortex of the rat, ENDOCRINOLOGY 151: (3)1161-1176, 2010
Hrabovszky E, Cciofi P, Vida B, Horvath MC, Keller E, Caraty A, Bloom GR, Ghatei MA, Dhillo WS, Liposits Z, Kallo I: The kisspeptin system of the human hypothalamus. Sexual dimorphism and relationship with gonadotropin-releasing hormone and neurokinin B neurons, European Journal of Neuroscience, Vol. 31, pp. 1984–1998, 2010
Csercsik D, Farkas I, Szederkenyi G, Hrabovszky E, Liposits Z, Hangos KM: Hodgkin-Huxley type modelling and parameter estimation of GnRH neurons, BioSystems 100 (2010) 198–207, 2010
Kadar A, Wittmann G, Liposits Z, Fekete C: Improved method for combination of immunocytochemistry and Nissl staining, J Neurosci Methods 184:(1)115-118, 2009
Wittmann G, Fuzesi T, Singru PS, Liposits Z, Lechan RM, Fekete C: Efferent projections of thyrotropin-releasing hormone-synthesizing neurons residing in the anterior parvocellular subdivision of the hypothalamic paraventricular nucleus, J Comp Neurol 515:(3)313-330, 2009
Wittmann G, Fuzesi T, Liposits Z, Lechan RM, Fekete C: Distribution and axonal projections of neurons co-expressing thyrotropin-releasing hormone and urocortin 3 in the rat brain, J Comp Neurol 517:(6)825-840, 2009
Imre Farkas, Imre Kallo´ , Levente Deli, Barbara Vida, Erik Hrabovszky,Csaba Fekete, Suzanne M. Moenter, Masahiko Watanabe, and Zsolt Liposits: Retrograde Endocannabinoid Signaling Reduces GABAergic Synaptic Transmission to Gonadotropin-Releasing Hormone Neurons, Endocrinology Vol. 151, No. 12 5818-5829, 2010
Kadar, Andrea; Sanchez, Edith; Wittmann, Gabor; Singru, Praful; Fuzesi, Tamas; Marsili, Alessandro; Larsen, Reed; Liposits, Zsolt; Lechan, Ronald; Fekete, Csaba: Distribution of Hypophysiotropic Thyrotropin-Releasing Hormone (TRH)-Synthesizing Neurons in the Hypothalamic Paraventricular Nucleus of the Mouse, J Comp Neurol. 2010 Oct 1;518(19):3948-61., 2010
Miklós Sárvári, Erik Hrabovszky, Imre Kalló, Orsolya Galamb, Norbert Solymosi,István Likó, Béla Molnár, Károly Tihanyi, Zsolt Liposits: ESTRADIOL REPLACEMENT ALTERS EXPRESSION OF GENES RELATED TO NEUROTRANSMISSION AND IMMUNE SURVEILLANCE IN THE FRONTAL CORTEX OF MIDDLE-AGED, OVARIECTOMIZED RATS", Endocrinology Vol. 151, No. 8 3847-3862, 2010
B. Vida, L. Deli, E. Hrabovszky, T. Kalamatianos, A. Caraty, C. W. Coen, Z. Liposits and I. Kallo: "Evidence for Suprachiasmatic Vasopressin Neurones Innervating Kisspeptin Neurones in the Rostral Periventricular Area of the Mouse Brain: Regulation by Oestrogen", Journal of Neuroendocrinology 22, 1032–1039, 2010
C.S. MOLNÁR, I. KALLÓ, Z. LIPOSITS, E. HRABOVSZKY: ESTRADIOL DOWNREGULATES RF-AMIDE RELATED PEPTIDE (RFRP), Endocrinology, Vol. 152 (4): 1684-1690, 2011
Sarvari M, Hrabovszky E, Kallo I, Solymosi N, Toth K, Liko I, Szeles J, Maho S, Molnar B, Liposits Z.: Estrogens regulate neuroinflammatory genes via estrogen receptors alpha and beta in the frontal cortex of middle-aged female rats., JOURNAL OF NEUROINFLAMMATION 8:(1) 82., 2011
Hrabovszky E, Molnar CS, Sipos MT, Vida B, Ciofi P, Borsay BA, Sarkadi L, Herczeg L, Bloom SR, Ghatei MA, Dhillo WS, Kallo I, Liposits Z: Sexual dimorphism of kisspeptin and neurokinin B immunoreactive neurons in the infundibular nucleus of aged men and women., FRONTIERS IN ENDOCRINOLOGY 2: p. 80. p. 15,, 2011
Kallo I, Vida B, Deli L, Molnar CS, Hrabovszky E, Caraty A, Ciofi P, Coen CW, Liposits Z: Co-localisation of kisspeptin with galanin or neurokinin B in afferents to mouse GnRH neurones., JOURNAL OF NEUROENDOCRINOLOGY 24:(3),464-476,, 2012
Hrabovszky E, Wittmann G, Kallo I, Fuzesi T, Fekete C, Liposits Z.: Distribution of type 1 cannabinoid receptor expressing neurons in the septal-hypothalamic region of the mouse. Colocalization with GABAergic and glutamatergic markers., JOURNAL OF COMPARATIVE NEUROLOGY 520:(5),1005-1020., 2012
Farkas I, Sarvari M, Aller M, Okada N, Okada H, Liko I, Liposits Z: Estrogen receptor alpha and beta differentially mediate C5aR agonist evoked Ca2+-influx in neurons through L-type voltage-gated Ca2+ channels., NEUROCHEMISTRY INTERNATIONAL (in press), 2012
Hrabovszky E, Molnár Cs, Nagy R, Vida B, Borsay B, Rácz K, Herczeg L, Watanabe M, Kalló, Liposits Z: Glutamatergic and GABA-ergic innervation of human gonadotropin releasing hormone-I neurons., ENDOCRINOLOGY ( in press), 2012
Csercsik D, Farkas I, Hrabovszky E, Liposits Z: A simple integrative electrophysiological model of bursting GnRH neurons., JOURNAL OF COMPUTATIONAL NEUROSCIENCE 32:(1) pp. 119-136., 2012




 

Events of the project

  
2012-01-25 10:53:47
Résztvevők változása
2009-04-27 14:11:16
Résztvevők változása



Back »